《Nature | FLVCR1 脂头基团进入肯尼迪通路的结构基础》

  • 编译者: 李康音
  • 发布时间:2024-05-06
  • 2024年5月1日,纪念斯隆-凯特琳癌症中心等机构的研究人员在期刊Nature上发表了题为Structural basis of lipid head group entry to the Kennedy pathway by FLVCR1的文章。

    磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺是哺乳动物细胞中含量最多的两种磷脂,它们分别由胆碱和乙醇胺通过肯尼迪途径重新合成。尽管这些脂质具有重要作用,但使细胞吸收胆碱和乙醇胺的机制仍然未知。

    该研究发现,FLVCR1(其突变会导致神经退行性综合征后柱共济失调和视网膜色素变性症)编码的蛋白质能将细胞外的胆碱和乙醇胺转运到细胞内,并被下游激酶磷酸化,从而启动肯尼迪通路。存在胆碱和乙醇胺时的 FLVCR1 结构显示,这两种代谢物都与一个由芳香族和极性残基组成的共同结合位点结合。尽管与一个共同的结合位点结合,FLVCR1 与胆碱中较大的季胺和乙醇胺中的伯胺的相互作用方式却不同。结构诱导突变确定了对乙醇胺转运至关重要、但对胆碱转运却无关紧要的残基,从而实现了肯尼迪途径两个分支入口点的功能分离。

    总之,这些研究揭示了 FLVCR1 是如何成为肯尼迪途径两个分支磷脂生物合成的共同起源的高亲和性代谢物转运体。

相关报告
  • 《Nature | FLVCR2将胆碱摄入大脑的结构和分子基础》

    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2024-05-06
    • 2024年5月1日,哥伦比亚大学等机构的研究人员在 Nature期刊发表了题为Structural and molecular basis of choline uptake into the brain by FLVCR2的文章。 胆碱是人体必需的营养物质,细胞膜合成、表观遗传修饰和神经传递都需要大量的胆碱。大脑对胆碱的需求量尤其大,但胆碱是如何进入大脑的却仍是个未知数。最近确定的主要促进剂超家族转运体 FLVCR1(又称 MFSD7B 或 SLC49A1)是一种胆碱转运体,但在血脑屏障中的表达量并不高,而相关蛋白 FLVCR2(又称 MFSD7C 或 SLC49A2)则在血脑屏障的内皮细胞中表达。先前的研究表明,人类 Flvcr2 基因突变会导致脑血管异常、脑积水和胚胎死亡,但 FLVCR2 的生理作用尚不清楚。 该研究通过体内和体外实验证明,FLVCR2 是一种 BBB 胆碱转运体,负责大脑中大部分胆碱的吸收。研究人员还利用冷冻电镜测定了胆碱结合的 FLVCR2 在内向和外向状态下的结构。这些结果揭示了大脑是如何获得胆碱的,并从分子层面揭示了FLVCR2是如何在芳香笼中结合胆碱并介导胆碱摄取的。该工作可以为向大脑靶向输送治疗药物提供一个新的框架。
  • 《Nature | 主编辑器引导 pegRNA 反转录的结构基础》

    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2024-05-31
    • 2024年5月29日,东京大学的研究人员在 Nature 期刊发表了题为Structural basis for pegRNA-guided reverse transcription by a prime editor的文章。 由化脓性链球菌Cas9缺口酶(nSpCas9)和工程化的莫罗尼小鼠白血病病毒反转录酶(M-MLV RT)组成的质粒编辑器系统与质粒编辑引导RNA(pegRNA)合作,促进了活细胞中各种精确的基因组编辑。然而,由于缺乏结构信息,人们对主编辑引导的 pegRNA 反转录的分子机制仍然知之甚少。 该研究展示了 SpCas9-M-MLV RTΔRNaseH-pegRNA-target DNA 复合物在多种状态下的冷冻电镜结构。终止结构以及我们的功能分析显示,M-MLV RT 将反转录扩展到了预期的位点之外,导致支架衍生的结合,从而在靶基因座上造成了不希望的编辑。此外,启动前、启动和延伸状态的结构比较表明,在反转录过程中,M-MLV RT 相对于 SpCas9 保持一致的位置,而 pegRNA 合成的 DNA 杂复合物则沿着 SpCas9 的表面堆积。根据该结构见解,研究人员合理地设计了 pegRNA 变体和质粒编辑器变体,其中 M-MLV RT 与 SpCas9 融合。总之,该发现从结构上揭示了质粒编辑的逐步机制,并将为开发多功能质粒编辑工具箱铺平道路。