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《Angew︱上海药物所合作在β-烷基碳苷类化合物不对称合成方面取得新进展》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
  • 编译者： hujm
  • 发布时间：2023-04-27

  • 　　β 构型碳苷类化合物广泛存在于自然界中，是许多天然产物和医药分子的重要合成砌块。但是立体选择性合成β 构型碳苷类化合物，构建β构型碳苷类化合物库仍然是糖类合成方法学的难点与挑战。
    　　中国科学院上海药物研究所柳红团队长期致力于碳苷类化合物高效合成方法学和糖类创新药物研究，2020年发展了C(sp3)-H活化快速构建烷基碳苷类化合物的高效合成方法，实现了氨基酸β 位碳苷类化合物的合成(Angew.Chem.Int. Ed. 2020, 59,3491–3494) ；2021年继续以高效碳氢活化策略发展了β 构型芳烃碳苷类化合物的高效合成方法，实现了吲哚-C2-脱氧糖碳苷的立体选择性合成(Adv. Synth. Catal. 2021, 363, 4926–4931)。柳红课题组与上海药物所李佳课题组合作，发现了新型C,O-螺环芳基糖苷类SGLT2抑制剂抗糖尿病候选药物LH-1801，获得临床批件并开展临床Ⅰ期研究。
    　　2023年3月17日，柳红团队在β-烷基碳苷类化合物不对称合成方面取得重要进展——通过钴催化C(sp3)- C(sp3)偶联实现β-2-脱氧糖碳苷类化合物的高效立体选择性合成，加速碳苷类候选药物的发现。该研究成果以“Cobalt(ll)-Catalyzed C(sp3)-C(sp3) Coupling for the Direct Stereoselective Synthesis of 2-Deoxy-C-Glycosides from Glycals”为题在国际学术期刊Angewandte Chemie International Edition上发表，并被评选为“Hot Paper”。

    　　本项研究中，柳红团队基于前期在碳苷类合成方法学的研究基础，成功发展碳苷类化合物不对称合成新方法，实现了β 构型烷基碳苷类化合物的高效立体选择性合成。该方法反应条件温和，以Co(II)为催化剂，二乙氧基甲基硅烷为氢源，在双噁唑啉手性配体(S,R)-L1的调控下，对烯糖的碳-碳双键进行顺式加成，实现β 构型烷基碳苷类化合物的高效立体选择性合成。该方法突破了自由基策略中直接构建β 构型烷基碳苷类化合物的瓶颈，同时解决了碳苷类化合物合成的立体构型控制以及C(sp3)-C(sp3)偶联两个科学问题。该方法底物适用范围广，能够实现克级制备以及保护基脱除，具有很强的实用性。研究人员通过自由基捕获实验、自由基钟实验和氘代实验等对反应机理进行研究。这一方法为β 构型烷基碳苷的构建提供了简洁高效的新策略，并为糖类药物的快速发展提供了动力。

    　　研究论文的第一作者为上海药物所与中国药科大学联合培养硕士研究生曾明杰，通讯作者为上海药物所柳红研究员和临港实验室王江研究员。该项研究获得国家自然科学基金、临港实验室和上海市糖专项的资助。
    全文链接：https://www.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202300424

    Cobalt(II)-Catalyzed C(sp3)-C(sp3) Coupling for the Direct Stereoselective Synthesis of 2-Deoxy-C-Glycosides from Glycals. Mingjie Zeng,Changyue Yu, Yibing Wang, Jingjing Wang, Jiang Wang,* and Hong Liu*. Angew. Chem. Int. Ed., 2023, e202300424.
    相关链接：
    https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201914184
    1.Palladium-Catalysed C(sp3)-H Glycosylation for the Synthesis of C-Alkyl Glycoamino Acids. Yichu Liu, Yibing Wang, Wenhao Dai, Prof. Wei Huang, Prof. Yingxia Li,* and Prof. Hong Liu*. Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 3491-3494.
    https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adsc.202100855
    2.Ir(I)-Catalyzed C-H Glycosylation for Synthesis of 2-Indolyl-C-Deoxyglycosides. Changyue Yu, Yichu Liu, Xiong Xie, Shulei Hu, Shurui Zhang, Mingjie Zeng, Dan Zhang, Jiang Wang,* and Hong Liu*. Adv. Synth. Catal. 2021, 363, 4926-4931.
    http://www.simm.cas.cn/web/xwzx/ttxw/202011/t20201127_5787933.html
    3.1类口服降糖候选新药LH-1801获准进入临床研究。

  • 原文来源：http://www.simm.ac.cn/web/xwzx/kydt/202304/t20230427_6746585.html
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  • 《Angew | 上海药物所开发基于酶促C(sp3)–H氧官能化技术不对称合成羟基酸》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2023-06-28
    • 　羟基可以显著改变小分子的理化特性，对生物活性至关重要，是活性天然产物和药物中最普遍的官能团之一。不对称C(sp3)–H直接氧官能化策略近几年在有机合成中备受青睐，但往往依赖于高温条件或者是过渡金属催化。由于不同C(sp3)–H的解离能相差较少，选择性不对称C(sp3)–H直接氧官能化的合成工具还有待丰富。因此，开发具有高区域选择性、高立体选择性、高效的C(sp3)–H直接氧官能化技术具有重要意义。 　　针对上述问题，中国科学院上海药物研究所廖苍松团队联合郑明月团队及广州中医药大学吴杰伟副研究员，基于对非血红素铁依赖双加氧酶的挖掘，以苯丙酸类底物的C(sp3)–H直接氧官能化策略完成了α-、β-羟基酸的酶法不对称合成（图一）。该研究成果于2023年6月20日以“Versatile Biocatalytic C(sp3)–H Oxyfunctionalization for Site-selective and Stereodivergent Synthesis of α- and β- Hydroxy Acids”为题在线发表于Angewandte Chemie International Edition。 　　研究人员受芳氧乙酸除草剂的天然降解酶（AADs）启发，基于对非血红素铁依赖双加氧酶催化机制的理解，在本研究中设计了不对称C(sp3)–H直接氧官能化的羟基酸合成反应。科研人员利用分子对接评估潜在的结合可能性，对接结果表明R-AADs和S-AADs具有不同的位点选择性和立体选择性。鉴于自然界已经进化出多种AAD变体，团队利用酶相似性工具（EFI-EST）挖掘AAD，然后应用序列相似性网络（SSN）来可视化天然AAD之间的同源关系。 　　研究人员选取并表达了13种天然AADs酶与34种不同取代苯丙酸类化合物进行反应筛选，其中R-AADs选择性对苯丙酸类化合物的的Cβ–H进行氧官能化，生成R构型的羟基酸；S-AADs选择性对苯丙酸类化合物的的Cα–H进行氧官能化，生成S构型的羟基酸，实验结果与最初的分子对接结果相吻合。不同的酶变体对不同取代基的底物分子具有互补的应用范围，研究人员进行了制备合成及产物表征。此外，研究人员考察了α-、β-有甲基取代苯丙酸类化合物的反应性，结果显示α-甲基苯丙酸可以与R-AADs反应，生成含有季碳手性中心的α-羟基酸。S-AAD对 (R)-β-甲基苯丙酸的Cα位展现出氧官能化反应活性，合成具有两个相邻立体中心的（αS，βS）-α-羟基-β-甲基苯丙酸。最后，研究人员利用全细胞催化分别实现了四类产物的克级规模制备。 　　在本项研究中，上海药物所团队开发了一种C(sp3)–H对映选择性氧官能化的酶催化技术，以合成不同类型的手性羟基酸类化合物。天然酶变体的多样性赋予了反应多样化的位点和对映选择性，以及优异的底物范围。该技术为合成和药物化学提供有价值的手性砌块，为针对特定底物C(sp3)–H氧官能化的酶工程改造奠定了基础。 　　上海药物所廖苍松研究员、郑明月研究员以及广州中医药大学吴杰伟副研究员为论文共同通讯作者。上海药物所毛迎乐助理研究员、上海药物所-广州中医药大学联合培养研究生张伟杰、上海药物所博士后付尊蕴为论文共同第一作者。巴塞尔大学Florian P. Seebeck教授参与了课题的讨论。该论文得到国家自然科学基金、上海市自然科学基金、临港实验室等项目的资助。 　　全文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202305250
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  • 《Angew |上海药物所开发基于多酶级联反应的扁桃酸不对称合成技术》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2023-03-21
    • 　　光学纯的手性扁桃酸及其衍生物是有机化学和药物化学中常用的手性拆分剂及医药中间体，应用广泛。现有的扁桃酸手性合成策略依赖过渡金属催化的不对称氢化或是有毒试剂氰化物的使用，存在反应条件苛刻、试剂昂贵和对环境不友好等缺陷。因此，开发绿色、高效、无氰化物的扁桃酸不对称合成技术具有重要意义。 　　针对上述问题，中国科学院上海药物研究所廖苍松团队与郑明月团队合作，设计并构建了一种基于C1延长策略的三酶级联反应和工程大肠杆菌，以苯甲醛类化合物和甘氨酸为原料，高效不对称合成扁桃酸类化合物。相关成果以“Asymmetric C1 Extension of Aldehydes through Biocatalytic Cascades for Stereodivergent Synthesis of Mandelic Acids”为题于2023年3月16日在线发表于Angew Chem Int Ed。 　　在本研究中，研究人员通过逆生物合成分析，设计了包含L-苯丝氨酸醛缩酶(LTA)、L-苯丝氨酸脱氨酶(LTD)和4-羟基扁桃酸合成酶(HmaS)的三酶级联反应，并通过文献和数据库挖掘，对上述酶进行了筛选，组合优化在体外构建了三酶级联反应。研究人员首次发现了HmaS催化活性口袋中关键氨基酸残基的突变体AoHmaSS201V相较于AoHmaSwt显示出对映选择性完全反转的结果，通过分子对接和分子动力学模拟实验，初步阐释了对映选择性翻转的可能酶分子机制。研究人员利用对映选择性反转的突变体，同时成功实现了S-和R-型扁桃酸类化合物的高效合成。 　　研究人员基于级联反应构建了工程菌株E.coli (PpLTA-RpLTD-AoHmaSwt) 和E.coli (PpLTA-RpLTD-AoHmaSS201V)作为全细胞催化剂，并优化了转化条件。全细胞反应优化过程中，团队利用芳香族氨基酸转氨酶敲除的大肠杆菌中作为底盘细胞，避免了扁桃酸合成过程中的竞争反应，提高了目标产物的转化率。最终，团队利用工程菌株催化合成15个S构型的扁桃酸类化合物（图二）及25个R构型的扁桃酸类化合物（图三），该方法显示了高收率及高立体选择性，最高产率>99%，最高ee值>99%。同时研究人员也成功实现了抗血栓药物氯吡格雷重要药物中间体(R)-邻氯扁桃酸的克级规模制备，产率为81%，ee值为98%。 　　通过本项研究，合作团队开发了高效的生物催化级联反应和工程菌，从易得原料苯甲醛及甘氨酸出发，以高产率和高对映选择性获得各种手性扁桃酸衍生物，该方法无需额外添加辅助因子，为扁桃酸类化合物的不对称合成提供了无氰化物的绿色生物合成新技术。 　　上海药物所廖苍松研究员、郑明月研究员以及廖苍松团队毛迎乐助理研究员为论文共同通讯作者，上海药物所-南京中医药大学联合培养研究生刘燕琼、上海药物所博士后付尊蕴以及研究助理董海鸿为论文第一作者。该论文得到国家自然科学基金、上海市自然科学基金、临港实验室等项目的资助。 　　全文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202300906
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