2024年6月14日，圣裘德儿童研究医院Thirumala-Devi Kanneganti通讯在Cell发表题为NLRC5 senses NAD+ depletion, forming a PANoptosome and driving PANoptosis and inflammation的文章，揭示了NLRC5作为一种天然免疫传感器的关键作用，能驱动PANoptosis，以响应特定配体，如与PAMP结合的血红素或与TNF结合的血红素。
作者对各种感染、PAMP、DAMP和细胞因子进行了无偏见的筛选，揭示了NLRC5对于在血红素加PAMP或血红素加TNF刺激下诱导细胞死裂解亡是必不可少的。NLRC5缺乏并不影响典型炎症小体激活剂或单独PAMP诱导的细胞死亡，这突出了其在感知特定配体组合方面的特异性。从机制上讲，NLRC5协调各种PANoptosis效应分子的激活，包括gasdermin D、gasdermin E、caspase-8、-3和-7，以及MLKL。值得注意的是，NLRC5通过与NLRP12、ASC、RIPK3、caspase-8和NLRP3相互作用形成PANoptosome。NLR之间的这种复杂相互作用表明，存在一种类似于在植物中观察到的NLR网络，其中专门的传感器NLR与辅助NLR协作，驱动免疫信号和细胞死亡。
作者进一步阐明了NLRC5表达和活性的上游调控机制。他们证明，由血红素和PAMP触发的Toll样受体（TLR）信号传导对诱导NLRC5表达至关重要。有趣的是，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）水平也调节NLRC5的表达和活性氧（ROS）的产生，而这两者都是诱导PANoptosis所必需的。补充烟酰胺（NAM），NAD+的前体，显著保护细胞免受血红素加PAMP诱导的细胞死亡的影响，并抑制PANoptosis效应分子的激活。将他们的研究结果扩展到体内疾病模型，作者表明，NLRC5缺乏在溶血性疾病、结肠炎和噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）模型中对死亡、炎症和组织损伤具有保护作用。Nlrc5-/-小鼠表现出肾损伤减少，肌酸酐水平、lipocalin 2染色和caspase-3/7激活降低。在结肠炎模型中，NLRC5缺乏减轻了溃疡、病变和结肠炎症，进一步强调了其在驱动病理中的关键作用。
这项全面的研究揭示了NLRC5是一种关键的天然免疫传感器，可触发PANoptosis以应对特定的配体组合，特别是在与溶血性疾病相关的情况下。通过与NLRP12和其他细胞死亡分子形成复杂的PANoptosome复合体，NLRC5协调了一种强大的炎症反应，有助于组织损伤和疾病发病机制。这项工作不仅扩展了我们对NLR在驱动炎症细胞死亡中的复杂相互作用的理解，而且还强调了NLRC5及其途径中涉及的分子是缓解炎症和改善各种疾病患者结果的潜在治疗靶点。
