2024年3月27日，阿尔伯特-爱因斯坦医学院的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 上发布了题为Formation of memory assemblies through the DNA-sensing TLR9 pathway 的研究论文。
该研究首先观察到，学习诱导海马CA1神经元亚群的短暂双链DNA（dsDNA）断裂，这对记忆形成至关重要。这些神经元表现出持续的DNA损伤，并在中心体中积累DNA修复复合物，表明其向炎症表型转变。这种炎症反应的特征是TLR9信号的激活和中心体处DNA损伤修复复合物的积累。然后，研究人员通过特异性敲除CA1神经元中的TLR9，研究了TLR9在记忆形成中的作用。他们发现这种操作损害了情景记忆（context memory），这表明TLR9对记忆巩固至关重要。这种损伤不是由一般的炎症反应引起的，因为对星形细胞和小胶质细胞的敲除不会影响记忆的形成。
对相关分子机制的进一步研究表明，TLR9信号传导对于诱导情境条件恐惧（contextual fear conditioning, CFC）后CA1神经元的基因表达变化是必要的。这些变化与内质网功能、囊泡运输和免疫途径有关，表明TLR9的激活对于建立与记忆形成相关的分子标记至关重要。此外，该研究表明TLR9对维持神经元基因组完整性至关重要。神经元特异性敲低TLR9导致DNA损伤增加，DNA损伤修复、纤毛形成（ciliogenesis）和神经周围网络（perineuronal net, PNN）形成受损，所有这些对记忆稳定性和持久性都至关重要。
总之，这项工作强调了TLR9在将学习经验融入神经回路和保持神经元基因组稳定性方面的重要性。这表明，靶向TLR9信号可能是预防或治疗与衰老、精神疾病和神经退行性疾病相关的神经认知障碍的一种有前途的策略。
