2024年6月27日，波士顿儿童医院Beth Stevens通讯在Cell发表题为Microglial-derived C1q integrates into neuronal ribonucleoprotein complexes and impacts protein homeostasis in the aging brain的文章，为在衰老的背景下小胶质细胞和神经元之间复杂的相互作用提供了新的线索。
这项研究的重点是小胶质细胞产生和分泌的补体蛋白C1q。众所周知，C1q在发育和疾病状态下参与突触修剪，但其在大脑衰老中的作用尚不清楚。研究人员发现，随着大脑年龄的增长，C1q在神经元核糖核蛋白（RNP）复合物中积累，这表明这种蛋白质的新功能超出了其在补体级联中的经典作用。通过无偏见的蛋白质组学分析，该团队确定了C1q和RNA结合蛋白（RBP）之间的年龄特异性相互作用对RNA代谢和翻译至关重要。这些发现表明，C1q可能参与调节神经元蛋白合成和稳态，这一过程对维持衰老大脑的认知功能至关重要。
此外，该研究表明，C1q经历了RNA依赖的液-液相分离（LLPS），一个蛋白质和RNA在细胞内聚集形成密集液滴的过程。这种LLPS对于C1q在体内与神经元RNP复合物的相互作用至关重要且依赖RNA。研究人员还发现，外源性C1q蛋白可以在体内整合到神经元RNP复合物中，这一过程依赖于内吞作用。这些发现的意义在于，作者揭示了一种新的，小胶质细胞来源的C1q影响神经元功能的机制。通过整合到RNP复合物中，C1q可能能够调节特定mRNA的翻译，从而影响对神经元健康和可塑性至关重要的蛋白质的产生。这可能对理解与年龄相关的认知能力下降和神经退行性疾病有意义，因为在这些疾病中经常观察到蛋白质稳态的破坏。
该研究还强调了C1q的胶原样结构域在介导其神经元摄取中的重要性。在活体急性脑切片中，研究人员表明，神经元内化C1q需要的是胶原样结构域而不是RNA。这一发现表明，C1q的结构完整性对其与神经元成分相互作用的能力至关重要，并强调了小胶质细胞和神经元之间相互作用的复杂性。研究表明，成年小鼠C1q缺乏会导致神经元翻译增加和大脑蛋白稳定改变，以及恐惧记忆消退的障碍。这些观察结果表明，C1q在调节神经元蛋白合成中发挥作用，其缺失可能对认知功能产生不利影响。研究人员推测，C1q可能作为翻译阻遏物，通过限制过量的蛋白质产生来帮助维持蛋白质稳态。
总之，这项研究的发现描绘了小胶质细胞和神经元之间动态相互作用的画面，其中C1q是免疫系统和神经元系统之间的桥梁。C1q在神经元RNP复合物中的年龄依赖性积累及其对蛋白质稳态的影响突出了小胶质细胞在一生中影响神经元健康和功能的潜力。这些见解为理解和潜在干预与年龄相关的认知能力下降和神经退行性疾病开辟了新的途径。
