《预防疟疾的候选抗体药物》

  • 来源专题:新发突发传染病
  • 编译者: 张玢
  • 发布时间:2024-01-03
  • 超过75%的疟疾死亡发生在5岁以下儿童中。然而,世界卫生组织 (WHO) 推荐用于儿科的第一种疟疾疫苗 RTS,S\/AS01 (Mosquirix) 的疗效适中。包括单克隆抗体在内的补充战略对于根除疟疾的努力非常重要。在这里,我们表征了 45 名 RTS,S\/AS01 疫苗接种者的循环 B 细胞库,并发现了用于开发作为潜在疗法的单克隆抗体。生成了 >28,000 个抗体序列,并在体内测试了 481 种抗体的结合活性和 125 种抗疟疾活性抗体。通过这些分析,确定了相关性,表明恶性疟原虫环孢子蛋白(RTS,S\/AS01 中的靶抗原)中的序列可能会诱导免疫显性抗体反应,从而限制更具保护性但次显性的反应。通过结合研究、小鼠疟疾模型、生物制造评估和蛋白质稳定性测定,选择了 AB-000224 和 AB-007088 作为临床先导和后备药物。设计了两种抗体的可变结构域 (Fv),以实现低成本的大规模生产,以分发给儿科人群,符合 WHO 的首选产品指南。具有最佳制造和药物特性的工程克隆MAM01已进入临床开发阶段。
  • 原文来源:https://www.nature.com/articles/s41591-023-02659-z
相关报告
  • 《STM:抗疟疾药物有助于治疗腹泻》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2020-10-09
    • 在一项新的研究中,研究人员发现一类用于疟疾治疗的化合物同事具有杀伤肠道寄生虫——隐孢子虫的能力。隐孢子虫是导致腹泻病和无法治愈的儿童死亡的主要原因。相关结果发表在最近的《Science Translational Medicine》杂志上。 作者说,这些化合物称为双环氮杂环丁烷,专门针对寄生虫中负责蛋白质生产的酶。 该研究的主要作者,伊利诺伊大学病理生物学教授Sumiti Vinayak说:“目前迫切需要相关的药物,因为幼儿因这种病原体感染引发的腹泻致死率很高,而且没有有效的药物来治疗感染,也没有疫苗来预防这种疾病。此外,免疫功能低下的病人和农畜也很容易受到隐孢子虫的侵害。” 研究人员首先对现有药物进行了广泛的分析研究,寻找有可能重新用于隐孢子虫治疗的药物。在查看了许多类抗微生物化合物后,他们确定抗疟疾双环氮杂环丁烷是候选化合物,并对其进行了测试。 在化合物被证明对杀死细胞培养物中的寄生虫非常有效后,研究人员在患有隐孢子虫感染的免疫功能低下的小鼠中对其进行了测试。他们发现,每天口服一次,持续四天,可以消除老鼠的感染。 “这项研究提供了一种针对隐孢子虫的新方法。重要的是,由于我们正在重新利用正在开发的抗疟疾计划中的化合物,因此它使我们能够将对该计划应用于隐孢子虫病的治疗,” 文章作者质疑Eamon Comer说道。 然后,研究人员进行了全面的生化和遗传研究,以确定这些化合物如何杀伤寄生虫。他们发现双环氮杂环丁烷靶向寄生虫体内的一种酶,该酶负责制造tRNA。 Vinayak说,该酶分子与引起疟疾的寄生虫体内的酶分子非常相似,但不同于人体的相关酶分子,因此其可以作为有效的药物靶标。 研究人员使用CRISPR-Cas9基因编辑技术,在隐孢子虫相关基因进行定点突变,使其不在能够遭受药物的攻击。 Vinayak说,这一变化使寄生虫对药物产生了抵抗力,进一步证实了阻断这种酶是药物杀死隐孢子虫的机制。
  • 《抗体可降低儿童患疟疾的风险》

    • 来源专题:新发突发及重点传染病
    • 编译者:张玢
    • 发布时间:2024-05-08
    • 全球每年有60多万人死于疟疾,其中大多数是非洲的儿童。一种叫做疟原虫的寄生虫通过蚊子传播,引起这种疾病。大多数病例和死亡是由恶性疟原虫引起的。 预防疟疾的策略包括喷洒杀虫剂和使用药物来帮助预防疾病。但是这些策略受到了对杀虫剂和抗疟药物的抵抗力逐渐增强的阻碍。预防性药物的使用也需要经常接触医疗服务提供者,这可能会限制它们在资源匮乏的国家的使用。最近批准了两种新的疟疾疫苗是一个重要的里程碑,但它们的功效有限且短暂。 美国国立卫生研究院的研究人员一直致力于开发实验室制造的被称为单克隆抗体的抗体,以帮助预防疟疾感染。其中一种名为L9LS的抗体是基于一个接受实验性疟疾疫苗的志愿者体内分离出的抗体。研究人员对这种候选抗体进行了工程改造,使其在体内持久存在。 L9LS结合到恶性疟原虫游走子表面的特定蛋白质上,这是蚊子传播给人类的寄生虫阶段。L9LS的结合阻止了游走子感染肝细胞。这是寄生虫在感染血细胞并通过蚊子通过吸血传播到其他蚊子之前的必要步骤。 2022年,美国国立卫生研究院疫苗研究中心的一个研究小组发现,L9LS保护了17名从未患过疟疾的成年人中的15人(88%)免受恶性疟原虫感染。在一项新研究中,美国国立卫生研究院和马里巴马科大学的研究人员在一个为期六个月的疟疾季节中测试了这种抗体。结果于2024年4月26日发表在《新英格兰医学杂志》上。 这种实验性单克隆抗体结合并中和了由蚊子传播的疟疾寄生虫的“游走子”形式,后者侵入肝脏以引发感染。研究在马里进行,那里的疟疾传播率在7月至12月间非常高。团队首先在成年人中测试了三种不同剂量的抗体。随后在儿童中测试了两种不同剂量。当没有看到严重的副作用时,另外225名儿童加入了研究,以测试这种抗体是否能预防疟疾感染和疾病。 儿童在疟疾季节开始时接受了一次注射,其中一组接受了两种剂量的L9LS,另一组接受了安慰剂。在接下来的六个月里,只有接受较高剂量抗体的儿童中有19%发展出疟疾的临床症状,接受较低剂量的儿童中有28%发展出疟疾症状。相比之下,接受安慰剂的儿童中有近60%出现了疟疾症状。因此,高剂量的抗体在预防疟疾疾病方面的有效率为77%。 L9LS还预防了疟疾感染:接受较高剂量的人中有40%和接受较低剂量的人中有48%在血液中有寄生虫的证据。相比之下,接受安慰剂的人中有81%有寄生虫的证据。注射抗体的副作用轻微且在所有组中都会自行消失。 文献信息: Subcutaneous Administration of a Monoclonal Antibody to Prevent Malaria. Kayentao K, Ongoiba A, Preston AC, Healy SA, Hu Z, Skinner J, Doumbo S, Wang J, Cisse H, Doumtabe D, Traore A, Traore H, Djiguiba A, Li S, Peterson ME, Telscher S, Idris AH, Adams WC, McDermott AB, Narpala S, Lin BC, Serebryannyy L, Hickman SP, McDougal AJ, Vazquez S, Reiber M, Stein JA, Gall JG, Carlton K, Schwabl P, Traore S, Keita M, Zéguimé A, Ouattara A, Doucoure M, Dolo A, Murphy SC, Neafsey DE, Portugal S, Djimdé A, Traore B, Seder RA, Crompton PD; Mali Malaria mAb Trial Team. N Engl J Med. 2024 May 2;390(17):1549-1559. doi: 10.1056/NEJMoa2312775. Epub 2024 Apr 26. PMID: 38669354.