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《11月6日_研究发现SARS-CoV-2刺突蛋白中的游离脂肪酸结合口袋》

  • 来源专题：COVID-19科研动态监测
  • 编译者： zhangmin
  • 发布时间：2020-11-18

  • 11月6日，英国布里斯托大学生物化学学院Christine Toelzer、Kapil Gupta、Sathish K. N. Yadav和Ufuk Borucu等在Science发表题为“Free fatty acid binding pocket in the locked structure of SARS-CoV-2 spike protein”的文章，描述了SARS-CoV-2刺突蛋白中的游离脂肪酸结合口袋。
    文章称，SARS-CoV-2治疗发展的关键是阐明驱动高传染性、广泛组织趋向性和严重病理的机制。该研究的SARS-CoV-2刺突（S）糖蛋白的2.85埃低温电子显微镜结构显示，受体结合域在三个复合结合口袋中紧密结合了必需的游离脂肪酸亚油酸（LA）。在高致病性严重急性呼吸系统综合症冠状病毒（SARS-CoV）和中东呼吸系统综合症冠状病毒（MERS-CoV）中也似乎存在类似的口袋。LA结合可稳定锁定的S构象，从而降低与体外血管紧张素转换酶2（ACE2）的相互作用。在人类细胞中，LA补充剂与COVID-19药物瑞德西韦协同作用，从而抑制SARS-CoV-2复制。该结构的研究为以SARS-CoV-2靶向LA结合的干预策略奠定了基础。
    原文链接：https://science.sciencemag.org/content/370/6517/725

  • 原文来源：https://science.sciencemag.org/content/370/6517/725
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相关报告

  • 《Science：发现新冠病毒S蛋白的一个亚油酸结合口袋，为开发阻止这种病毒感染的药物奠定基础》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2020-09-26
    • 新型冠状病毒SARS-CoV-2导致2019年冠状病毒病（COVID-19），如今正在全球肆虐。在一项新的研究中，来自英国布里斯托大学等研究机构的研究人员发现SARS-CoV-2刺突蛋白（S蛋白）中的一个可用于阻止这种冠状病毒感染人体细胞的药物可靶向口袋（druggable pocket，即这个S蛋白中的口袋可通过药物进行靶向结合）。他们表示，这些发现可能有助于战胜当前的COVID-19流行病，而且靶向这个新发现的口袋的小分子抗病毒药物可能有助于消除这种疾病。相关研究结果于2020年9月21日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Free fatty acid binding pocket in the locked structure of SARS-CoV-2 spike protein”。论文通讯作者为布里斯托大学的Christiane Schaffitzel教授和马克斯-普朗克布里斯托最小生物学中心的Imre Berger教授。 SARS-CoV-2病毒表面装饰着多个拷贝的S蛋白。S蛋白在这种病毒感染中起着至关重要的作用。S蛋白与人体细胞表面结合，使得这种病毒能够进入宿主细胞并开始复制，从而造成广泛的损害。 在这项突破性的研究中，这些研究人员使用了一种强大的成像技术--电子低温显微镜（cryo-EM），以近原子分辨率分析了SARS-CoV-2 S蛋白。在甲骨文公司（Oracle）高性能云计算的支持下，他们生成了SARS-CoV-2 S蛋白的三维结构，这样他们能够深入到S蛋白的内部，从而识别它的分子组成。 出乎意料的是，这些研究人员的分析发现在S蛋白内的一个特制的口袋里，埋藏着一个小分子---亚油酸（LA）。LA是一种游离脂肪酸，是许多细胞功能不可或缺的物质。人体不能产生LA。相反，身体通过饮食吸收这种必需的分子。耐人寻味的是，LA在炎症和免疫调节中起着至关重要的作用，而这两者都是COVID-19疾病进展的关键因素。LA还能够维持肺部中的细胞膜，以便我们能够正常呼吸。 Berger教授说，“我们真地对我们的发现及其意义感到困惑。LA在COVID-19患者体内失去控制的许多功能中起着核心作用，这种失去控制会造成可怕的后果。根据我们的数据，正是这种病毒造成这一切混乱，它紧紧抓住了这种分子，从而基本上解除了人体的大部分防御能力。” Schaffitzel教授解释道，“从其他疾病中，我们知道，改变LA代谢途径可以引发系统性炎症、急性呼吸窘迫综合征和肺炎。这些病理症状在患有严重COVID-19的患者中都能观察到。最近一项针对COVID-19患者的研究显示，这些患者血清中的LA水平明显降低。” Berger教授补充道，“我们的发现首次揭示了LA、COVID-19病理表现和这种病毒本身之间存在直接的关联性。如今的问题是如何将这种新知识转化为抵抗这种病毒本身，并战胜这种流行病。” 人们有理由抱有希望。在引起普通感冒的鼻病毒中，人们利用类似的口袋开发出了强效的小分子，这些小分子与这个口袋紧密结合，扭曲了鼻病毒的结构，从而阻止了它的感染性。这些小分子在人体临床试验中被成功用作抗病毒药物，在临床上战胜了鼻病毒。在这项新的研究中，这些研究人员根据他们的数据，乐观地认为，现在可以采取类似的策略来开发针对SARS-CoV-2的小分子抗病毒药物。 Schaffitzel教授说，“COVID-19继续造成大范围的破坏，在缺乏有效的疫苗的情况下，我们还必须寻找其他方法来对抗这种疾病。如果我们看一下HIV病毒，经过30年的研究，最后起作用的是一种抑制这种病毒的小分子抗病毒药物混合物。我们在SARS-CoV-2 S蛋白内发现了一个药物可靶向的口袋，这可能会导致人们开发出新的抗病毒药物，以便在这种冠状病毒进入人体细胞之前就将抑制和消灭它，牢牢地阻止病毒感染。”
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  • 《2月21日_科学家合成SARS-CoV-2病毒颗粒并发现刺突蛋白的转换机制》
    • 来源专题：COVID-19科研动态监测
    • 编译者：YUTING
    • 发布时间：2022-03-03
    • Medicalxpress网站2月21日消息，德国马克斯-普朗克研究所和布里斯托尔大学的研究人员合作开发出了一种研究SARS-CoV-2的新方法。研究人员开发了最小化的SARS-CoV-2合成病毒颗粒，其可以结合SARS-CoV-2病毒的不同结构，如刺突蛋白。这使得研究人员能够在可控环境中研究单分子机制，以进一步操纵和调整病毒的各个部分。研究人员利用这项技术研究刺突蛋白，发现了一种转换机制。当病毒刺突蛋白与炎性脂肪酸结合时，刺突蛋白改变了其构象，进而使其对宿主免疫系统来说变得不那么“可见”。研究人员开发出的人造SARS-CoV-2病毒粒子具有与天然病毒相似的结构，但不包含任何遗传信息，可被安全使用。 研究人员首先使用人造病毒粒子研究了炎症脂肪酸对SARS-CoV-2刺突蛋白的影响。炎症脂肪酸在身体发生炎症期间会释放出来，其有助于促进免疫反应和愈合过程。刺突蛋白上有一个独特区域可以与炎症脂肪酸结合。但是，研究人员之前并不清楚这一区域的具体功能。马克斯-普朗克研究所的研究人员和布里斯托尔大学的合作者现在使用其开发的人造SARS-CoV-2病毒粒子来研究这种确切的机制。结果表明，刺突蛋白与脂肪酸结合时，会改变其构象并“折叠”。这使得刺突蛋白不再与宿主的ACE2受体结合，同时能与该蛋白结合的抗体也越来越少。通过刺突蛋白与炎症脂肪酸结合后的“低头”，病毒变得不那么容易被免疫系统发现。这可能是一种避免被宿主发现的机制，以使其需要更长的一段时间引发免疫反应，进而提高总感染效率。研究人员开发出的人工病毒颗粒可能有利于进一步研究这一机制。
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