《第一代mRNA流感疫苗成功无望?赛诺菲宣布调整战略》

  • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
  • 编译者: hujm
  • 发布时间:2023-07-06
  • mRNA疫苗领域最知名的公司,例如Moderna、辉瑞、CureVac都在开发mRNA流感疫苗。然而,赛诺菲在近日的疫苗投资者活动上直言不讳地表示,第一代mRNA流感疫苗“不会获胜”,并表示赛诺菲正在制定计划,开发更先进的候选mRNA流感疫苗,以克服现有技术的不足。

    在此次活动上,疫苗巨头赛诺菲公布了其基于血凝素的mRNA流感疫苗与其已获批的四价流感疫苗Fluzone的试验数据。与Moderna公司今年早些时候公布的mRNA流感疫苗临床试验数据一样,赛诺菲的mRNA流感疫苗对甲型流感病毒表现良好,但对乙型流感病毒表现不佳。

    让mRNA疫苗公司赚得盆满钵满的新冠大流行已经过去,Moderna、辉瑞等公司已经早早地将目光放到了流感疫苗上,而在mRNA新冠疫苗上落后的其他疫苗巨头,以及mRNA领域新玩家也开始涌入流感疫苗领域,希望在这个十年内价值高达百亿美元的,且尚未尘埃落定的领域分一杯羹。

    2021年8月,赛诺菲宣布以32亿美元的价格收购mRNA疫苗开发公司Translate Bio ,以弥补自己在mRNA疫苗领域落后的问题。收购后赛诺菲重点推进的项目就是mRNA流感疫苗。

    2023年4月,Moderna公司率先公布了其mRNA流感疫苗mRNA-1010的3期临床试验结果,结果显示,mRNA-1010对甲型流感病毒表现良好,但对乙型流感病毒表现不佳。

    这以结果与赛诺菲日前公布的结果类似,赛诺菲表示,需要找到一个更全面的解决方案,以确保mRNA疫苗对乙型流感产生更好的防护效果。但赛诺菲也表示,赛诺菲的候选mRNA流感疫苗对甲型流感病毒表现良好,而且与竞争对手相比具有更低的不良反应,这意味着赛诺菲拥有有竞争力的mRNA平台。

    但赛诺菲高管表示,即使获得了上市许可,第一代mRNA疫苗也不会在商业上取得成功。

    两年前,赛诺菲斥资28亿美元的收购以及在mRNA战略上数十亿美元的后续投入,现在看来几乎是失败的。但赛诺菲还将继续致力于新一代mRNA流感疫苗的开发,至于如何解决当前mRNA流感疫苗对乙型流感病毒效果不佳的问题,赛诺菲守口如瓶。

    赛诺菲表示,竞争对手们都没有披露他们如何解决这个问题,赛诺菲有解决方案,但目前不会分享。此外,赛诺菲也没有将mRNA技术局限于流感,其针对痤疮的治疗性mRNA疫苗将在今年开始1/2期临床试验,针对衣原体的mRNA疫苗也在研究中。

    值得一提的是,2023年6月13日,赛诺菲宣布“All In”人工智能和数据科学,为病人带来加速突破。

    赛诺菲公司CEO Paul Hudson 表示,我们的目标是成为第一家大规模使用人工智能的制药公司,为我们的员工提供聚焦洞察力的工具和技术,使他们能够做出更好的日常决策。人工智能和数据科学的使用已经支持了我们团队在加速药物发现、加强临床试验设计以及改善药品和疫苗的制造和供应等领域的努力。关于如何利用这些颠覆性技术来实现我们改变医学实践的雄心壮志,我们才刚刚触及表面。

  • 原文来源:https://news.bioon.com/article/4444e8016190.html
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  • 《Science长文报道:下一代mRNA疫苗开发关键——LNP》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2022-05-24
    • 脂质纳米颗粒(LNP)是mRNA药物常用的载体。目前,BioNTech/辉瑞和 Moderna的mRNA疫苗都采用LNP作为运输载体,这是这些疫苗成功的关键要素之一。   LNP是一种多组分系统,通常由可电离脂质或阳离子类脂质化合物、辅助脂质、胆固醇、保护剂聚乙二醇-脂质共轭物组成。 LNP结构组成:每种LNP都由4种辅料构成,包括可电离脂质(与mRNA结合,将其电荷由负电荷转化为电中性,同时限制颗粒毒性);另3种脂质可以维持粒子的结构并提高稳定性(来源:Science)   LNP可将mRNA包裹在结构内部空腔中,这种结构可以提高mRNA体内稳定性,有利于mRNA发挥作用。然而,制剂中的LNP载体是药物注射后疼痛与炎症等不良反应的主要诱因。此外,mRNA发挥作用必须经过其翻译出对应的蛋白质实现,需要mRNA从颗粒中逃逸出来,然而,这对于细胞内的LNP颗粒非常困难。最后,当温度升高时,mRNA具有从LNP中解离的倾向,因此这种制剂必须低温保存,这也限制了这种剂型在全球范围内的使用。总结来说,尽管这种递送技术的作用有目共睹,但还有很大的优化空间。   温哥华不列颠哥伦比亚大学(UBC)的生物化学家Pieter Cullis开创了LNP药物递送系统,他表示:“这种系统明显很有前景,但是我们还需要提高LNP的性能,这是肯定的。” 2020年,Cullis创立了NanoVation Therapeutics,开发了利用LNP将核酸安全有效地输送到各种组织的下一代平台技术。 目前,大型制药巨头和生物技术公司正在开发新一代LNP系统。新一代LNP技术递送能力更强、副作用更少,可以帮助mRNA获得更高的稳定性并提高mRNA药物的组织靶向能力。改进后的这种纳米颗粒可以帮助新冠和其他疾病的mRNA疫苗实现更佳的疾病预防效果,同时也可以助力mRNA药物发挥治疗疾病的潜能。Philip Santangelo是佐治亚理工学院的生物医学工程师,目前与多家mRNA公司合作过。他表示:“递送方式的创新一定可以改变游戏规则。”   Cullis在大概20年前开发了首个LNP系统,将基因沉默药物递送至细胞内。后来,他和同事设计了LNP系统中的4种脂质成分,帮助mRNA进入细胞治疗疾病。这种技术目前在疫苗中进一步扩大使用。RNA疫苗公司VaxEquity的联合创始人,同时也是UBC生物工程师Anna Blakney表示:“这里面仍需要进行大量的优化开发工作。”当谈到如何理解细胞与纳米颗粒相互作用时,她补充道:“这还是一个很大的问号。” 3月24日,来自基因泰克的科学家研究了纳米颗粒如何激活一条特定的炎症通路,为这一问题找到了部分线索。白介素1(interleukin-1,IL-1)对提高身体免疫力至关重要,但是这种炎症因子也可能诱发某些副作用。SM-102是一种可电离脂质,与mRNA结合并将mRNA封装于LNP内部。实验中,SM-102显著激活了这种通路。Moderna的mRNA疫苗也是基于SM-102制备的,这可能是这种疫苗在发挥较强的防护作用的同时导致部分接种者感到恶心的原因。   基因泰克研究团队没有评估BioNTech /辉瑞mRNA疫苗中使用的类似的脂质。而来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Mohamad-Gabriel Alameh测试了一种相关的脂质分子。这种脂质分子触发了一系列炎症分子,这其中既有促进疗效的,也有导致不良反应的。目前,研究人员期望可以设计出激活有利的免疫反应,而不会过度刺激有害免疫通路的可电离脂质。Alameh表示:“这并不简单,但应该是可能的。” Michael Buschmann与Alameh等人共同创立了AeceRNA Therapeutics。Buschmann曾于2021年带领一个研究团队,证明了LNP的电荷对疫苗非常重要。小鼠实验中,负电荷不利于LNP停留在肌肉和淋巴结中引发预期的免疫反应;相反,负电荷的LNP倾向于在体内广泛分布,提高小鼠发烧、寒颤和其他不良反应的风险。 LNP递送效率的主要影响因素之一是可电离脂质的pKa。负电性LNP肌内给药后会在肝脏中出现更多的脱靶蓄积,这可以通过离子型脂质和LNP的适当优化改善(来源:Communications Biology)   为了减少LNP的电荷负载量,研究人员替换了具有不同化学性质的可电离脂质。根据去年在预印本平台上发表的论文,这种新型LNP制备的新冠mRNA疫苗在小鼠体内产生了相较于传统递送系统更多的保护性抗体,而且副作用更少。 特拉维夫大学的生物化学家、疫苗递送领域初创公司NeoVac的联合创始人Dan Peer还开发了具有非典型结构的新型可电离脂质库。在一项未公开发表的实验中,这些新型可电离脂质可以帮助mRNA疫苗产生较少的副作用,并且在室温条件下的稳定性更强。   目前,也有研究团队致力于改善LNP的细胞摄取与内涵体逃逸。内涵体帮助LNP进入细胞,然而,大量的LNP被束缚在内涵体内,导致mRNA还没有被释放就被内涵体破坏了。俄勒冈健康与科学大学的生物工程师Gaurav Sahay评论道:“有大量的RNA没有发挥作用。”   和胆固醇一样,可电离脂质的形状也可以影响LNP从内涵体中逃逸的能力。Sahay及其同事于2020年报道了不同类型的胆固醇可以改善LNP从溶酶体逃逸的速率。Sahay成立了一家名为Enterx Biosciences的公司,致力于将这些发现商业化。 将C-24 烷基植物甾醇引入LNP(eLNP)可提高基因转染能力。烷基链的长度、甾醇环的柔性与羟基极性是转染能力的重要影响因素。相对于传统的LNP的球形结构,eLNP结构呈多面体。eLNP细胞摄取和保留增强,从内涵体中稳定释放的能力更大。(来源:Nature Communications)   赛诺菲已经开始对特制的LNP进行头对头的临床试验。例如,在一项2021年启动的一项试验中,该公司评估了两种递送流感mRNA疫苗的LNP制剂。根据初步数据,赛诺菲mRNA卓越中心研究和生物标志物负责人Frank DeRosa在2021年12月的一次投资者活动中宣布,其中一种脂质纳米粒预防流感性能显著,但在高剂量下也导致了更多的不良反应。 而包括BioNTech和Arcturus Therapeutics在内的其他公司已经开始试图从LNP中除去PEG。PEG在LNP可以起到稳定结构的作用,但近来有研究表明PEG与疫苗某些不良反应有关。与此同时,其他更多的公司则致力于优化递送mRNA的脂质,拓宽mRNA应用场景,实现从预防到治疗的跨越。输注LNP后,这种纳米颗粒往往倾向于分布到肝脏中。为了实现治疗疾病,需要提高mRNA编码纠正疾病的蛋白质精准递送到目标细胞或组织中的能力。 NanoVation Therapeutics的联合创始人兼首席执行官Dominik Witzigmann表示:“LNP的递送将成为扩展mRNA应用领域的关键。” 随着mRNA新冠疫苗为BioNTech/辉瑞和 Moderna带来的丰厚利润,产业界对于LNP技术的关注度日益提高,与之相关的利益冲突也越来越多。Alnylam Pharmaceuticals开发的第一款以LNP递送的一种基因沉默药物于2018年获批,用于治疗一种罕见的神经退行性疾病。Alnylam认为在其基础专利中覆盖了BioNTech/辉瑞和Moderna新冠疫苗中的脂质成分权利要求。而Cullis创立的另一家加拿大公司Arbutus BioPharma也在向Moderna索取赔偿,因为Arbutus声称Moderna侵犯了该公司一项由一定比例脂质构成LNP系统的专利。 不过,伊利诺伊大学法学院生物技术专利律师Jaco Sherkow认为,这些产权纠纷不会对LNP创新造成负面干扰,“这个领域有太多钱可以烧了。”
  • 《mRNA疫苗最大争论尘埃落定,化学修饰的mRNA才是传染病疫苗的正确选择》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2023-01-16
    • 这只是一个小小的化学调整,但它却在mRNA研究界却引发了巨大的分歧。 支持者认为,对mRNA骨架进行简单的化学修饰,对mRNA疫苗的成功至关重要,这些修饰能够帮助mRNA疫苗在不引起明显副作用的情况下诱导强效免疫反应,还能提高mRNA的稳定性。例如,Moderna、辉瑞/BioNTech开发的新冠mRNA疫苗就对mRNA进行了化学修饰。 但也有一些mRNA技术公司反对对mRNA进行化学修饰,他们认为,未经修饰的mRNA能够对病原体产生了更好的免疫反应。 修饰?还是不修饰?这一分歧影响了mRNA疫苗的开发。 而现在,不对mRNA进行修饰的最大支持者 CureVac 公司改变了态度。 CureVac是全世界最早的mRNA技术公司之一,成立于2000年,而BioNTech成立于2008年,Moderna成立于2010年。三家公司一度被称为mRNA三巨头,但现在Moderna市值722亿美元,BioNTech市值362亿美元,而CureVac仅为20亿美元。 自2000年成立以来,CureVac一直坚持使用未经修饰的mRNA来开发疫苗。但其开发的mRNA新冠疫苗3期临床试验失败,导致其被Moderna和BioNTech远远甩在了身后。 近日,CureVac公司首席执行官 Franz-Werner Haas 在公司战略转变的电话会议上表示:经过修饰mRNA是预防性疫苗中表现最好的技术。CureVac正在放弃未经修饰的mRNA,并将整个传染病疫苗管线中广泛采用修饰的mRNA,只保留少数已经处于临床后期的未经修饰的mRNA新冠疫苗产品。 这标志着CureVac放弃了其自2000年成立以来一直坚持的技术路线。CureVax的这一巨大转变,有助于结束科学界数十年来关于哪种mRNA更能抵御病毒感染的争论。 基于mRNA的疫苗,通过向身体提供制造病毒蛋白质的指令来工作,这些蛋白质会诱导免疫系统产生抗体,以消灭入侵的病原体,但只有在免疫系统不将疫苗的mRNA本身视为威胁时,这一过程才会起作用。 这时候,就需要对mRNA进行修饰了。 2005年,Katalin Karikó 和 Drew Weissman 在 Immunity 期刊发表论文,首次报道了对mRNA的核苷进行修饰可以大大减少mRNA引起的免疫反应。这样mRNA疫苗就可以以更高的剂量注射,从而产生更多的抗体反应,而发烧、发冷、疼痛等令人讨厌的副作用则更少,这些副作用都是由身体对mRNA本身的免疫反应引起的。 20多年来,CureVac公司认为,可以通过微调mRNA序列来达到同样的效果,以避免mRNA触发免疫警报。该公司声称,其序列优化的mRNA可以引发所需的全面免疫反应,而没有任何重大安全问题。但是在后期临床试验中,CureVac公司的mRNA新冠疫苗没能产生足够的抗体来阻止新冠突变株的感染。外界普遍认为,这是因为CureVac的新冠mRNA疫苗的剂量太低,但出于耐受性的考虑,不能再提高剂量。 在第一代mRNA新冠疫苗失败后,CureVac公司开发了下一代疫苗,虽然仍是基于未修饰的mRNA,但相比上一代,能够在相同的剂量下产生更强大的免疫反应,该疫苗于2022年3月进入临床试验。 此后,CureVac公司的观念开始改变,不再坚持未修饰的mRNA技术路线。2022年8月,CureVac公司的另一种mRNA疫苗进入临床试验,该疫苗针对新冠Omicron突变株,使用了经过修饰的mRNA。 2023年1月6日,CureVac公司报告了比较两种下一代mRNA疫苗的初步试验数据。在相同剂量下,一针经过修饰的mRNA与未经修饰的mRNA的下一代疫苗诱导的针对新冠病毒的抗体数量大致相同。但重要的是,修饰的mRNA的副作用少得多,这使得CureVac可以安全地增加剂量,以获得最大的免疫保护。 CureVac公司的合作者、葛兰素史克(GSK)疫苗研发全球主管 Phil Dominizer 表示,修饰的mRNA证明了自己,数据非常具有说服力。双方将进一步推进经过修饰的mRNA的新冠和流感疫苗项目。 CureVac并不是第一家比较经过修饰的mRNA疫苗和未经修饰的mRNA疫苗的效果的公司。此前,BioNTech和赛诺菲都这样做过,但都没有披露完整数据。而CureVac是首次同一家公司的经过修饰的mRNA疫苗和未经修饰的mRNA疫苗的效果直接正面比较。结果清楚地表明——修饰的mRNA才是正确的选择。 除了CureVac,还有一家长期坚持未经修饰的mRNA的公司——Translate Bio(赛诺菲子公司),但Translate Bio公司去年就放弃了未经修饰的mRNA的技术路线。Translate Bio联合创始人Michael Heartlein表示,几乎整合mRNA行业都在使用修饰的mRNA。 因此,现在只有少数新创立的mRNA公司仍在呼吸道疫苗中使用未经修饰的mRNA,例如中国的艾博生物,艾博生物在使用未经修饰的mRNA开发的新冠疫苗的临床试验中走得最远,其公布的1期临床试验结果显示,副作用比例较高。外界认为该新冠mRNA疫苗可能不会比CureVac的第一代mRNA新冠疫苗好多少。 需要指出的是,上述修饰的mRNA观点是针对传染病疫苗,以及当前的脂质纳米颗粒(LNP)载体而言。其他类型的递送载体可能不需要对mRNA进行修饰。而在肿瘤领域,未经修饰的mRNA可能用于治疗性疫苗,而不是预防性疫苗。这种治疗性mRNA癌症疫苗可以帮助免疫系统识别肿瘤细胞,在这种情况下,未经修饰的mRNA疫苗引发免疫反应可能是有益的。 在癌症治疗中,究竟是修饰的mRNA效果更好,还是未经修饰的mRNA效果更好呢? 答案可能即将揭晓,今年晚些时候,BioNTech公司和Moderna公司都将报告他们治疗黑色素瘤的mRNA疫苗的临床试验数据,前者使用的未经修饰的mRNA,后者使用的是经过修饰的mRNA。 具体效果,我们拭目以待。