《造血干细胞移植可能引起的GVHD,间充质干细胞来救!》

  • 来源专题:广东省干细胞与组织工程技术路线图信息服务平台
  • 编译者: wuyw
  • 发布时间:2019-05-24
  • 什么是移植物抗宿主病(GVHD)?用所有人都能听得懂的话简单点讲,就是“排异反应”,不过是器官/血液捐献者的免疫细胞对被移植者的“攻击”。它可能发生在器官移植时,可能发生在造血干细胞移植时,甚至输血也可能引发移植物抗宿主病。发生率还不低,大约在30%~45%左右。

    GVHD:移植成功之路的“拦路虎”

    2018年,美国食品药品监督管理局(FDA)首次批准了已上市药物ibrutinib用于治疗造血干细胞移植后出现的威胁生命的慢性移植物抗宿主病(cGVHD),这对移植物抗宿主病患者来说是又一喜讯。

    大约35%-50%左右的造血干细胞移植治疗会发生急性GVHD,并且一旦患者对一线的糖皮质激素类治疗反应不好,GVHD的发病率和死亡率相当高。针对固醇类治疗复发的急性GVHD的二线和三线治疗方案可能导致严重的免疫缺陷,患者常常伴随着致死性的感染。

    间充质干细胞:对付GVHD的“小能手”

    而间充质干细胞,可谓是对付这种移植并发症的“小能手”。

    早在2009年,美国就上市了一款名为Prochymal的间充质干细胞药物,用于治疗GVHD和克罗恩氏病。

    2012年,Prochymal又在加拿大上市,用于治疗儿童GVHD。

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    • 异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是目前大部分恶性血液肿瘤、部分良性血液疾病及遗传性疾病的唯一可能治愈手段,但这类患者往往免疫功能低下,易发生各类病原学感染。近几年,随着血液肿瘤患者数量和检出率的增加、移植技术的大力发展,以及糖皮质激素与免疫抑制剂的广泛应用等,血液科所面临的感染防治挑战愈发严峻。 巨细胞病毒(CMV)感染是allo-HSCT受者的常见并发症之一,发生率可高达30%-80%[1]。在健康人群中常呈隐匿性感染,但对于免疫低下或抑制人群来说,会导致急慢性感染以及严重并发症。对于allo-HSCT受者而言,CMV血清学阳性是CMV感染最重要的危险因素,而我国allo-HSCT患者移植前的血清学阳性率最高可达92%[2],若不采取预防措施,80%的患者在移植后出现CMV再激活[3],CMV感染的高发生率以及对患者的诸多危害均给临床诊治带来了极大的挑战。 面对CMV感染及其相关疾病的侵袭,如今临床又有何新策略? CMV感染“主动预防”或是关键 CMV感染可引发多种直接和间接效应。其中直接效应是通过CMV病毒新发感染或再激活使病毒复制进入活跃期引发的,CMV感染可能会进一步发展为CMV综合征或终末器官病变,增加患者死亡风险,间接效应则是通过影响免疫系统功能而发生,如其它病原体(如细菌、真菌和其它病毒)感染的发生风险增加、移植物抗宿主病(GVHD)发生风险增加、治疗药物毒性暴露等。 CMV病可涉及几乎所有人体器官系统,可引发严重视网膜炎、间质性肺炎、胃肠道出血、肝炎、胰腺炎等病症,甚至发生进行性肺炎、严重低氧、呼吸衰竭、低血压、弥散性血管内凝血(DIC)、重症出血、多器官衰竭等症状,而导致患者死亡。 其实自1980年代起,研究者就不断探索allo-HSCT术后CMV感染预防策略。随着针对CMV感染防治药物的研发技术的进步以及CMV-DNA监测技术的广泛应用,如今临床中已总结出两种主要的CMV感染预防管理策略——预防和抢先治疗。 抢先治疗虽然是控制CMV感染的有效方法,但仍存在诸多不足。如常用的一线药物——更昔洛韦和缬更昔洛韦存在骨髓抑制等严重不良反应[2],而膦甲酸钠效果虽与更昔洛韦接近,但也易引发肾脏不良反应、电解质紊乱等副作用[4]。此外,由于上述药物的作用靶点均为DNA聚合酶,较易发生交叉耐药[2]。除外药物因素外,病毒监测阈值不统一也是目前CMV感染面临的问题。这些均进一步增加了患者的死亡风险和医疗负担[5,6,7],临床亟需安全且高效的CMV感染应对手段。 来特莫韦作为全球首个且目前唯一用于allo-HSCT的CMV血清学阳性的成人受者(R+)CMV感染和CMV病的预防药物,国家药品监督管理局(NMPA)已于2021年12月和2022年5月正式批准来特莫韦片及来特莫韦注射液上市。来特莫韦的到来弥补了移植后预防的空白,或许将打破当前巨细胞病毒管理的困局,让我们能够从理念上化被动为主动,为患者的生命保驾护航。 “主动预防”时代来临,allo-HSCT移植术后CMV管理开启新格局 中华医学会血液学分会主任委员、苏州大学附属第一医院吴德沛教授表示,要守住巨细胞病毒感染的第一道防线,关键还在于“非特异性预防”。临床试验及多项真实世界研究均显示,来特莫韦能够有效预防allo-HSCT患者的CMV感染,无明显骨髓抑制、肾毒性等不良反应及交叉耐药,有助于降低HSCT过程中的医疗风险,为保障HSCT成功带来有力支持,也期待这一医学创新成果能够在临床实践中惠及更多血液疾病患者。 与传统被动型抗CMV药物相比,主动型CMV预防药物——来特莫韦具有独特的作用机制,通过结合和抑制UL56和UL89处的病毒末端酶复合物,作用于病毒复制的晚期,阻止病毒的剪切和包装[3]。 来特莫韦的良好的疗效和安全性也得到了临床研究的印证。一项旨在评估来特莫韦用于巨细胞病毒血清阳性移植受者CMV预防的有效性和安全性的关键Ⅲ期、双盲临床试验[8]中,对随机化时未检测到CMV DNA的患者进行评估,将移植后24周内发生具有临床意义CMV感染(CMV病或导致优先治疗的CMV病毒血症)的患者比例设为主要终点。结果显示:至移植后24周,来特莫韦组有临床意义的CMV感染率较安慰剂组显著降低(18.9% vs 44.3%,P<0.001);在主要有效性人群中,来特莫韦组移植受者移植后24周的全因死亡率低于安慰剂组(10.2% vs 15.9%,P=0.03);且两组的不良事件发生率和严重程度总体上相似[5]。 意大利真实世界研究也显示,患者在移植手术后立即启动来特莫韦,持续预防100天,CMV再激活和CMV相关疾病发生率分别降低82%和83%,180天内移植受者再住院率显著降低39.4%[9]。该项研究证实了来特莫韦可有效降低CMV感染及其相关疾病的发生率。 在多项临床试验及真实世界研究中,来特莫韦均可有效预防allo-HSCT受者CMV感染,并改善患者预后,同时无明显骨髓抑制、肾毒性及交叉耐药等不良反应。此外,来特莫韦的两类剂型可为临床提供更多用药选择,更好地满足患者个性化治疗需求。 作为全球首个获批用于CMV血清阳性的allo-HSCT受者CMV感染的预防药物,来特莫韦不仅能为我国allo-HSCT后受者提供有效保护,也将改变CMV的管理格局和治疗理念,对血液移植及公共卫生领域产生深远影响。鉴于其在国际真实世界数据中降低allo-HSCT后CMV相关医疗风险、降低CMV相关治疗和管理成本的出色表现,值得让我们共同期待来特莫韦尽早进入医保,以获得更广泛的应用,为临床诊疗提供更多助力。 小结 造血干细胞移植在血液系统疾病中的重要意义不言而喻,而CMV感染及其相关疾病是影响allo-HSCT及患者预后的重要因素之一。来特莫韦的出现为我国CMV的防控管理带来新的机遇,将病毒防控端口前移,为患者提供疗效与安全性双优的创新解决方案。期待在多方努力下,能不断提高来特莫韦的药物可及性,让更多血液疾病患者享受到前沿创新药物,同时推动我国造血干细胞移植水平再上新台阶。 参考文献: 1.Cho SY, et al. Int J Mol Sci,2019,20(11). 2.丁昊炜等. 造血干细胞移植患者巨细胞病毒感染危险因素和疗效分析[J].北京大学学报. 2003, 35(6) 596-599 3.Kim ES. Letermovir: First Global Approval. Drugs. 2018;78(1):147-152. 4.Avery RK, et al. Transplantation,2016,100(10):e74-e80. 5.Hakki M, et al. Transplant Cell Ther. 2021 Sep;27(9);707-719 6.Britt W J, Prichard M N. Antiviral research, 2018, 159: 153-174. 7.El Haddad L, et al. J Med Virol. 2020 Jan;92(1):86-95. 8.Marty FM, et al. N Engl J Med. 2017;377(25):2433-2444. 9.Malagola M, et al. Front Cell Dev Biol. 2020;8:534268.
  • 《益生菌在高危儿童造血干细胞移植受者中的安全性的研究内容与进展》

    • 来源专题:广东省干细胞与组织工程技术路线图信息服务平台
    • 编译者:mall
    • 发布时间:2019-04-28
    • 近日,来自美国华盛顿大学医学院的科研人员在国际权威期刊《Infectious diseases and therapy》上发表了一篇重要的文章,为我们介绍了关于益生菌在高危儿童造血干细胞移植受者中的安全性的研究内容与进展,值得我们关注。 肠道微生物群多样性的增加与造血干细胞移植(HSCT)后较低的死亡率显著相关。 益生菌,如具有确定益生菌潜能的乳酸菌,可能具有有益的特性,包括肠道共生菌的恢复、抗菌作用和肠粘膜的愈合,然而,在免疫功能受损的患者中使用益生菌引起了人们的关注,特别是关于可能发生乳酸菌血症的风险。 对于粘膜屏障破裂的HSCT患者,尤其是艰难梭菌感染(CDI)或胃肠道移植物抗宿主病(GVHD)患者,菌血症的风险更值得关注。目前,关于这些高危HSCT人群中益生菌安全性的报道很少。 本研究中,研究人员对其医疗单位在2011年至2016年间的异基因HSCT受体进行回顾性研究,确定14例(中位年龄7岁)服用益生菌的患者,其中10例患者在HSCT术后100天前服用益生菌。 结果发现,10例患者中有8例诊断为急性GVHD,其中4例(40%)明确为急性GVHD累及胃肠道;100天前服用益生菌的5名患者(50%)被诊断为CDI(移植后第13天中位发病);无乳酸菌血症病例,包括GVHD或CDI患者。 本研究支持益生菌在肠粘膜完整性受损的儿童HSCT高危人群中的安全使用,益生菌在预防和治疗胃肠道GVHD或CDI方面是否有益处还有待进一步研究。 文章的第一作者是 Sadanand, Arhanti 文章原题:Safety of Probiotics Among High-Risk Pediatric Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients