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《Science：探究SARS-CoV-2的指数增长、高流行率以及与Delta变体相关的疫苗有效性》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
  • 编译者： hujm
  • 发布时间：2021-12-24

  • 尽管疫苗接种率很高，但是冠状病毒SARS-CoV-2感染的流行继续推动着发病率和住院率，在许多人群中，由这种病毒的Delta变体引起的病例比例在增加。随着疫苗接种计划在全球范围内的展开和社交距离的放宽，SARS-CoV-2的未来趋势并不确定。

    自2020年5月以来，REACT-1（Real-time Assessment of Community Transmission–1）研究一直在跟踪COVID-19大流行病在英格兰的传播。基于英格兰5岁及以上人群的随机样本，该研究涉及每月2至3周内从约10万人或更多人那里获取自制的咽拭子和鼻拭子进行逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）检测。除了拭子阳性的信息外，来自英国帝国理工学院等研究机构的研究人员还收集人口统计学和其他潜在风险因素的数据，以及（自2021年1月起）疫苗接种史。患病率估计值经过加权处理，以代表整个英格兰的人口。在此，他们利用REACT-1第12轮（2021年5月20日至2021年6月7日之间）和第13轮（2021年6月24日至7月12日之间）的RT-PCR拭子阳性数据来分析流行趋势及其驱动因素。回复率（response rate），即收到有效拭子结果的受邀者的百分比，在所有轮次中为20.4%，在第12轮和第13轮中分别为13.4%和11.7%。

    这些研究人员观察到，随着英格兰第三轮疫情的展开，再生数R在第12轮估计为1.44（95%可信区间为1.20，1.73），在第13轮为1.19（1.06，1.32），对应于第12轮和第13轮的平均翻倍时间分别为11天（7，23天）和25天（15，>50天）。这导致平均加权患病率从第12轮的0.15%（0.12%，0.18%）（基于108911个有效拭子中的135个阳性）增加到第13轮的0.63%（0.57%，0.69%）（98233个有效拭子中的527个阳性）。不同轮次之间和每轮次内的快速增长似乎是由Delta变体完全取代Alpha变体，以及在较年轻、较少接种疫苗的年龄组中的高流行率所驱动：在13至17岁的人群中，他们观察到第12轮[0.16%（0.08%，0.31%）]和第13轮[1.56%（1.25%，1.95%）]之间加权流行率增加了9倍。在第13轮中，报告未接种疫苗者的加权患病率[1.21%（1.03%，1.41%）]比报告已接种两剂疫苗者[0.40%（0.34%，0.48%）]高出3倍；然而，44%的感染发生在接种两剂疫苗者身上，反映出尽管总体接种水平很高，但两剂疫苗对感染的有效性仍不完善。

    在18至64岁的参与者中，根据自我报告的疫苗接种情况，这些作者估计在第13轮中对感染的有效性（经年龄、性别、地区、种族和多重贫困指数调整）为49%（95%置信区间为22%，67%），如果只考虑强阳性[周期阈值（Ct）低于27]，则上升到58%（33%，73%）。对于同一年龄组，他们估计对感染的有效性调整后为59%（23%，78%），即在检测前一个月报告一种或多种常见的COVID-19症状（发烧、嗅觉或味觉丧失或改变、新的持续咳嗽）的人群中。除年龄外，种族、家庭规模和当地的贫困程度也共同导致了拭子阳性率较高的风险。

    综上所述，从2021年5月底至7月初，在英国开展了非常成功的疫苗接种运动，疫苗接种率很高，但在未接种疫苗的年轻人中，Delta变体的感染流行率较高，推动感染呈指数增长。尽管2021年夏季北半球的增长速度放缓（或流行率持平或下降），但在Delta变体存在的情况下，增加的混合可能解释了2021年秋季发生的重新增长，即使是在疫苗接种水平较高的人群中。

    参考资料：

    Paul Elliott et al. Exponential growth, high prevalence of SARS-CoV-2, and vaccine effectiveness associated with the Delta variant. Science, 2021, doi:10.1126/science.abl9551.

  • 原文来源：https://news.bioon.com/article/6794283.html
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相关报告

  • 《Science：揭示SARS-CoV-2变体正在进化出逃避抗体和疫苗的新方法》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2021-12-13
    • 在一项新的研究中，由美国哈佛医学院的研究人员领导的一个研究团队在预测SARS-CoV-2冠状病毒的未来进化策略的过程中鉴定出几种潜在的突变，这些突变将使这种病毒逃避免疫防御，包括通过感染或接种疫苗获得的自然免疫以及基于抗体的治疗。这些结果将有助于人们衡量SARS-CoV-2在继续适应其人类宿主的过程中可能如何进化，并以此帮助公共卫生官员和科学家为未来可能的突变做好准备。相关研究结果于2021年12月2日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Structural basis for continued antibody evasion by the SARS-CoV-2 receptor binding domain”。 事实上，在这项新的研究即将发表时，一种令人担忧的新变体---omicron---出现了，随后这些作者发现它包含了这篇新发表的论文中预测的几种可逃避抗体的突变。截至2021年12月1日，在非洲、亚洲、澳大利亚、欧洲和南北美洲的25个国家已经发现了omicron，这个名单每天都在增加。 这些作者提醒说，这些研究结果并不直接适用于omicron，因为这种特定的变体如何表现将取决于其自身的一组独特的突变---病毒刺突蛋白中至少有30种突变---之间的相互作用，以及它如何与世界各地人群中流通的其他活性毒株竞争。他们说，尽管如此，这项研究提供了有关omicron的值得关注的特定领域的重要线索，并且也为发现可能出现在未来变体中的其他突变奠定基础。 论文通讯作者、哈佛医学院Blavatnik研究所微生物学助理教授Jonathan Abraham说，“我们的发现表明，建议对omicron采取非常谨慎的态度，因为这些突变被证明相当有能力逃避用于治疗新感染患者的单克隆抗体和因mRNA疫苗接种而产生的抗体。”这些作者没有研究这种病毒对接种非mRNA疫苗而产生的抗体的抵抗能力。 Abraham指出，SARS-CoV-2在人类身上继续复制的时间越长，它就越有可能继续进化出新的突变，从而在现有的自然免疫力、疫苗和治疗方法面前进化出新的传播方式。 Abraham说，这意味着阻止这种病毒传播的公共卫生努力，包括尽快在全球范围内进行大规模疫苗接种，对于预防疾病和减少这种病毒进化的机会都是至关重要的。 这些作者说，这些发现还强调了对SARS-CoV-2以及其他病原体未来潜在进化进行持续研究的重要性。论文共同第一作者Katherine Nabel说，“为了摆脱这种大流行病，我们需要领先于这种病毒，而不是追赶。我们的方法是独特的，因为我们不是孤立地研究单个躲避抗体的突变，而是将每个突变作为同时包含许多突变的复合变体的一部分来研究---我们认为这可能是这种病毒的走向。不幸的是，这似乎是omicron的情况。” 许多之前的研究已探究了SARS-CoV-2的新优势毒株中进化出的机制，这些机制使得这种病毒能够抵抗旨在让易被感染的人免受感染和严重疾病的抗体的保护能力。 在2021年夏天，Abraham没有等着看下一个新变体会带来什么，而是着手确定未来可能出现的突变会如何影响这种病毒感染细胞和逃避免疫防御的能力，并与来自哈佛医学院、布莱根妇女医院、麻省总医院、哈佛皮尔格林医疗保健研究所、哈佛大学陈曾熙公共卫生学院、波士顿大学医学院和美国国家新发传染病实验室以及AbbVie生物研究中心的同事们进行合作。 为了估计SARS-CoV-2下一步如何可能自我转化，这些作者根据这种病毒的化学和物理结构的线索，寻找在免疫力低下的人和全球病毒序列数据库中发现的罕见突变。在使用非传染性病毒样颗粒的实验室研究中，他们发现了多种复合突变（complex mutation）的组合，这些突变将使这种病毒感染人体细胞，同时减少中和抗体的保护能力。 这些作者将注意力集中在SARS-CoV-2刺突蛋白的受体结合结构域（RBD），这种病毒利用这种结构域来结合人类细胞。刺突蛋白允许这种病毒进入人体细胞，在那里启动自我复制并最终导致感染。 大多数中和抗体的作用是结合SARS-CoV-2刺突蛋白受体结合结构域上的相同位置，以阻止它附着到人类细胞并导致感染。 突变和进化是病毒自然历史的正常部分。每次产生一个新的病毒拷贝时，都有可能出现拷贝错误。当病毒遇到来自宿主免疫系统的选择压力时，允许病毒避免被现有抗体阻断的拷贝错误就有更好的机会让它存活下来并继续复制。允许病毒以这种方式逃避抗体的突变被称为逃逸突变。 这些作者证实SARS-CoV-2可以同时产生大量的逃逸突变，同时保留结合它感染人体细胞所需的受体的能力。为了测试这一点，他们通过将无害的、非感染性的病毒样颗粒与含有疑似逃逸突变的SARS-CoV-2刺突蛋白的片段结合起来构建出假病毒，即实验室制造的SARS-CoV-2病毒替身。他们发现含有多达七个逃逸突变的假病毒对治疗性抗体和mRNA疫苗接受者的血清中的中和抗体更有抵抗力。 在这些作者开始实验时，这种复杂的进化水平还没有在一系列病毒毒株中出现过。但随着omicron变体的出现，受体结合结构域中的这种水平的复合突变不再是假设。Abraham说，delta变体在它的受体结合结构域中只有两个逃逸突变，但他们构建的假病毒有多达七个逃逸突变，而omicron似乎有十五个逃逸突变，包括他们分析的几个特定逃逸突变。 在一系列的实验中，这些作者用假病毒进行了生化检测和测试，以了解抗体如何与含有逃逸突变的刺突蛋白结合。其中的几个逃逸突变，包括在omicron中发现的一些逃逸突变，使假病毒能够完全逃避治疗性抗体，包括那些在单克隆抗体鸡尾酒疗法中发现的抗体。 这些作者还发现了一种能够有效中和所有测试变体的抗体。然而，他们也注意到，如果刺突蛋白发生单一突变而使得在抗体与这种病毒结合的位置上增加一个糖分子，那么这种病毒将能够躲避这种抗体。从本质上讲，这将阻止这种抗体发挥其作用。 这些作者指出，在罕见的情况下，SARS-CoV-2的循环毒株已经被发现获得这种突变。他们说，当这种情况发生时，它可能是来自免疫系统选择压力的结果。他们补充说，了解这种罕见突变的作用，对于在它作为优势毒株的一部分出现之前做好准备至关重要。 虽然这些作者没有直接研究假病毒逃避因自然感染而产生的免疫力，但是他们以前对携带较少突变的变体的研究结果表明，这些较新的、高度突变的变体也将巧妙地逃避通过自然感染获得的抗体。 在另一项实验中，假病毒被暴露在接受过mRNA疫苗的人的血清中。对于一些高度突变的变体，来自单剂量疫苗接种者的血清完全失去了中和病毒变体的能力。在从接受过第二剂疫苗接种的人身上提取的血清样本中，疫苗对所有变体---包括一些大量突变的假病毒---至少保留了一些效力。 这些作者强调，他们的分析表明即使是用原始的刺突蛋白抗原进行反复免疫，对于抗击高度突变的SARS-CoV-2刺突蛋白变体也可能是至关重要的。 Abraham说，“SARS-CoV-2是一种变形高手。我们在SARS-CoV-2刺突蛋白中看到的巨大结构灵活性表明，Omicron不可能是这种病毒的终结。” 参考资料： Katherine G. Nabel et al. Structural basis for continued antibody evasion by the SARS-CoV-2 receptor binding domain. Science, 2021, doi:10.1126/science.abl6251.
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  • 《Nature：深度探究SARS-CoV-2的抗体依赖性增强作用》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2020-07-29
    • 在1918年流感大流行期间，人们认识到被动抗体治疗在改善传染病方面的好处。此后，超免疫球蛋白作为甲型肝炎、乙型肝炎、水痘、狂犬病等适应症的暴露前和暴露后预防措施被广泛使用了几十年，但没有发现存在疾病的抗体依赖性增强作用（antibody-dependent enhancement, ADE，下称疾病ADE）的证据。抗体检出也一直是众多已上市人用疫苗有效性的可靠标志。目前已知抗体的抗病毒活性在很大程度上是通过抑制感染性病毒颗粒进入宿主细胞（中和）和抗体在招募免疫系统的其他成分时的效应功能来介导的。 中和抗体通过靶向融合所需的病毒蛋白或在病毒附着后抑制融合，作用于与细胞表面受体结合的病毒进入蛋白。当不同的病毒进入蛋白具有相同的表位时，抗体可以交叉中和相关病毒。抗体还可以通过免疫球蛋白G（IgG）的Fab片段与病毒或受感染细胞表面上的病毒蛋白结合和它的Fc片段与免疫细胞表达的Fcγ受体（Fc gamma receptor）结合所引发的效应功能来消除病毒。介导FcγR和补体依赖性效应功能的抗体可能具有或不具有中和活性，可以识别不参与宿主细胞进入的其他病毒蛋白，并且可以不依赖于任何Fab介导的病毒抑制而在体内起到保护作用。 在FcR生物学的最新进展中，人们已发现了4种激活性FcγR---FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIc、FcγRIIIa---和一种抑制性FcγR，即FcγRIIb，它们具有不同的Fc配体特异性和细胞信号转导基序。新生儿Fc受体（FcRn）已被描述为通过树突细胞内吞免疫复合物支持抗体循环利用以及B细胞和T细胞免疫。自然杀伤细胞（NK）通过FcγR识别受感染细胞表面上的IgG:病毒蛋白复合物，来介导抗体依赖性细胞毒性（ADCC），而且髓细胞利用这些相互作用，通过抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）清除调理过的病毒颗粒和病毒感染细胞。 补体途径也被Fc与C1q的结合所激活，从而导致对病毒或感染细胞的调理和对骨髓细胞的招募。抗体效应功能也有助于体内抗病毒T细胞介导的免疫反应。值得注意的是，关于Fc效应功能的新知识导致了通过Fc修饰来改善被动抗体疗法，这些修饰减少或增强FcγR的相互作用，延长抗体半衰期，并可能增强抗原向T细胞的呈递，从而提供所谓的疫苗效应。 虽然它们对保护的重要性是毋庸置疑的，但对ADE的关注源于感染时存在的抗体可能会增加疾病的严重性。在20世纪60年代，在接受福尔马林灭活的RSV或麻疹病毒疫苗注射的儿童中，科学家们在临床上已经描述了通过抗体依赖机制增强疾病的严重性，此外人们也在因不同的登革热病毒血清型继发感染引起的登革出血热中也观察到这一现象。比如，抗体可能允许病毒进入携带FcγR的细胞，绕过特异性受体介导的细胞进入，这通常是在病毒降解后进行的，但是如果能产生子代病毒颗粒，则可能增强病毒感染。虽然由病毒-抗体-FcγR相互作用引发的细胞因子释放由于直接的抗病毒作用和免疫细胞招募也是非常有益的，但由病毒感染引发的组织损伤可能会加重。 虽然认识到免疫增强的其他机制也可能发生，但是我们的目的是综述与了解抗体依赖性机制的潜在风险及其对疫苗和抗体开发的影响有关的临床经验、体外分析和动物模型，这对阻止SARS-CoV-2大流行的全球灾难至关重要。 我们的目标是评估抗体介导的增强作用是由以下的原因造成的假设：i)低亲和力抗体与病毒进入蛋白结合，但具有有限的中和活性或者没有中和活性，ii) 具有ADE的抗体是由感染或接种一种密切相关的病原体血清型引起的，称为交叉反应抗体，或者iii)其他方面都有效的中和抗体在效价方面并非最优。我们评估是否有实验方法能够可靠地预测人类疾病的ADE，得出的结论是，情况并非如此。 评估潜在的疾病ADE的原则 使用ADE表示疾病严重程度的增强必须严格区别于感染的ADE，即复制、结合、摄取、细胞因子释放或体外检测到的抗体的其他活性。第一个原则是，如果没有证据证明抗体在更严重临床结果的发病机制中发挥作用，体外抗体依赖性作用不能代表或预测疾病的ADE。 第二个原则是，应谨慎判断用于评估人类多克隆抗体或单克隆抗体（mAb）的动物模型，这是因为IgG与FcR的结合是物种特异性的，补体激活也是如此。动物体内的抗体可能具有非常不同的特性，不能用来预测人类宿主体内的抗体特性，这是因为抗体的效应功能被抗体和免疫细胞之间的物种特异性相互作用所改变。动物也可能产生针对治疗性抗体的抗体，这会限制它的效力，或引起免疫病理。此外，鉴于大多数病毒具有高度的物种特异性，因此模型病毒株在动物体内的发病机制并不能完全反映人类感染。这些差异可能会错误地支持疫苗和抗体的保护作用或免疫病理作用。 第三个原则是，抗体反应的性质取决于免疫系统识别的病毒蛋白的形式，这决定着呈现出哪些表位。保护性抗体和非保护性抗体可能由同一蛋白的不同形式引起。 第四个原则是，在人体宿主中的致病机制针对不同的病毒甚至是某一特定病毒株之间都有很大的不同。因此，关于被动抗体或疫苗诱导的免疫力对临床结果的影响的研究结果不能有把握地从一种病毒性病原体推断到另一种。 很明显，经过多年的努力和大量的关注，对接种疫苗或施用抗病毒抗体后的疾病ADE的了解还不足以有信心地预测针对病毒感染的特定免疫干预会对人体产生负面的结果。尽管这些信息在COVID-19大流行中具有重要意义，但是体外检测并不能预测疾病ADE，而且大多数疫苗和抗体干预在动物模型中都显示出保护作用，但是表明提示着存在潜在疾病ADE的动物模型并不确定，确切的机制尚未确定。 虽然ADE是一个令人关注的问题，但同样清楚的是，抗体是对本文讨论的所有病原体产生保护性免疫的基本重要组成部分，它们的保护作用既取决于其Fab片段对病毒蛋白的结合，也取决于它们Fc片段所赋予的效应功能。即使福尔马林灭活的RSV或麻疹病毒疫苗等疫苗制剂对疾病有增强作用，但具有优化特性的中和抗体具有保护作用。 此外，疾病ADE的潜在机制可能是病毒特异性的，重要的是，临床标志物并不能区分严重感染和免疫增强。需要更多以机制为重点的研究，以确定包括SARS-CoV-2在内的病毒感染的小型动物和非人灵长类动物模型是否可以预测疫苗或被动抗体干预在人类中的潜在益处或风险。 优化这些模型需要通过了解人类自然感染中以及在疫苗和抗体在人体的评估中针对SARS-CoV-2的保护作用的相关因素。这种针对不同病毒性病原体的机制方面研究和体内研究是必不可少的，这样我们才能更好地准备面对未来的大流行。与此同时，有必要在人体临床试验中直接测试针对SARS-CoV-2和其他病毒性病原体的疫苗和抗体的安全性，并确定这些疫苗和抗体所赋予的保护作用的相关因素。
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