《脂肪细胞来源的谷胱甘肽通过调节SCARB2-ARF1-mTORC1复合物促进肥胖相关的乳腺癌》

  • 来源专题:重大慢性病
  • 编译者: 黄雅兰
  • 发布时间:2025-03-13
  • 肥胖是乳腺癌预后不良的主要风险因素,但肥胖诱导的肿瘤微环境(TME)代谢物对乳腺癌生长和转移的影响仍不清楚。在这里,我们在高脂饮食(HFD)小鼠模型中进行了TME代谢组学分析,发现在肥胖加速乳腺癌的TME中谷胱甘肽(GSH)水平升高。脂肪细胞而非肿瘤细胞中谷氨酸-半胱氨酸连接酶催化亚单位(GCLC,GSH生物合成的限速酶)的缺失减少了肥胖相关的肿瘤进展。从机制上讲,我们发现GSH进入肿瘤细胞并直接与溶酶体整合膜蛋白-2(清道夫受体B类,成员2 [SCARB2])结合,干扰其N末端和C末端之间的相互作用。这反过来通过ARF1将mTORC1募集到溶酶体,导致mTOR信号的激活。总的来说,我们证明了GSH通过激活mTOR信号将肥胖和乳腺癌进展联系起来。靶向GSH/SCARB2/mTOR轴可能有益于肥胖的乳腺癌患者。
  • 原文来源:https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00395-4
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    • 来源专题:重大新药创制—研发动态
    • 编译者:杜慧
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    • 乳腺癌与年龄和肥胖等危险因素相关。然而,这些危险因素与乳腺癌的诱发和进展之间的联系还不清楚。肥胖可能通过刺激绝经后妇女雌激素增加而促进乳腺癌发展。乳腺细胞向肿瘤转化需要遗传和表观遗传性的改变,包括 DNA 甲基化的变化。肥胖也是受表观遗传调控的。本篇文章对肥胖和乳腺癌中表观遗传性的改变进行了讨论,也对肥胖与乳腺癌相互作用的潜在机理进行了讨论。这个机制的提出为防止肥胖患者患乳腺癌提供了新的机会。
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    • 来源专题:重大慢性病
    • 编译者:李永洁
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    • 根据在旧金山举行的ENDO 2025年会上展示的一项研究,抗肥胖药物tirzepatide(市场上称为Mounjaro用于糖尿病,Zepbound用于肥胖)在小鼠模型中减少了与肥胖相关的乳腺癌生长。这项研究的作者Amanda Kucinskas是密歇根大学Erin Giles和Kanakadurga Singer博士实验室的博士研究生。她表示,虽然这些数据非常初步,但研究表明,这种新型抗肥胖药物可能降低与肥胖相关的乳腺癌风险或改善治疗效果。 现有研究已经表明,肥胖会导致乳腺癌治疗结果比非肥胖者更差,减重可以改善治疗效果。然而,传统的减重方法面临许多挑战。Kucinskas和她的同事们利用了针对GLP-1(胰高血糖素样肽-1)和GIP(葡萄糖依赖性胰岛素促分泌多肽)受体的tirzepatide,这是一类有效的新型抗肥胖药物,研究其是否能够减少与肥胖相关的乳腺癌生长。 这项小鼠研究包括16只小鼠。研究人员给9周大的C57BL/6小鼠喂食40%的高脂饮食,并在温暖环境中饲养以诱导肥胖。在小鼠32周龄时,随机分配给它们每隔一天注射一次tirzepatide或安慰剂,共持续16周。研究期间,每周两次测量肿瘤体积。结果显示,这种抗肥胖药物使小鼠的体重和体脂减少了约20%,与使用该药物的女性达到的减重量相似。这主要是由于脂肪量减少,与对照组相比,脂肪储存部位的权重有所减少。此外,抗肥胖药物还减少了肿瘤体积。研究结束时,研究人员发现