《Cell Res:突破!中国科学家首次发现SARS-CoV-2或能潜在感染人类神经祖细胞和大脑类器官!》

  • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者: hujm
  • 发布时间:2020-09-04
  • 近日,一篇发表在国际杂志Cell Research上的研究报告中,来自中国科学院深圳先进技术研究院和香港大学的科学家们通过研究发现,SARS-CoV-2或能感染人类的神经祖细胞和大脑类器官。SARS-CoV-2会诱发COVID-19,即新型冠状病毒感染,截至2020年8月3日,全球有超过1700万COVID-19患者,其中有超过686,703名患者发生了死亡。

    这种新型冠状病毒主要会引起呼吸系统疾病,而且临床症状与SARS感染非常相似,然而,COVID-19患者也会经常报告头痛、失眠、老年痴呆、意识混乱、癫痫和大脑疾病等多种神经性症状。一项对武汉214名入院治疗的COVID-19患者进行的研究表明,36.4%的患者和45.5%的重症病例都出现了神经性的症状,此外,在法国和德国进行的研究也都发现,84.5%和36.4%的COVID-19患者出现了大脑感染病毒的状况。然而,目前并没有实验证据表明SARS-CoV-2能在人类中枢神经系统中引起感染。

    为了在生理相关模型中探讨SARS-CoV-2是否真的参与到了人类中枢神经系统感染过程中去,研究人员在诱导多能干细胞(iPSCs)衍生的人类神经祖细胞(hNPCs)、神经球(neurospheres)和大脑类器官(brain organoids)中评估了SARS-CoV-2的感染状况;研究结果表明,ipsC衍生的hNPCs或许会允许SARS-CoV-2感染,但并不允许SARS-CoV感染,此外研究者还在SARS-CoV-2感染的神经球和大脑类器官中检测到了广泛的蛋白质表达和感染性的病毒颗粒,这就提示,SARS-CoV-2或许会潜在感染人类的大脑结构。

    重要的是,在3-D人类大脑类器官中发生SARS-CoV-2感染或许会局限在TUJ1(神经标志物)和NESTIN(NPC标志物)阳性的细胞中,这就表明,SARS-CoV-2会直接靶向作用皮质神经元细胞和NPCs。最后研究者Huang Jiandong教授说道,本文研究提出了SARS-CoV-2感染人类大脑类器官的首个证据,这或许有望帮助我们后期理解COVID-19患者神经并发症出现的病理学机制,后期我们还需要进行更为深入的研究来密切监测人类中枢神经系统中SARS-CoV-2感染的慢性和长期后果。

  • 原文来源:https://www.nature.com/articles/s41422-020-0390-x;http://news.bioon.com/article/6777962.html
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    • 编译者:hujm
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    • 日前,一篇刊登在国际杂志Nature Medicine上题为“SARS-CoV-2 infection of the oral cavity and saliva”的研究报告中,来自美国国立卫生研究院等机构的科学家们通过研究发现,引发COVID-19的病毒SARS-CoV-2或能感染口腔中的细胞。众所周知,上呼吸道和肺部组织是SARS-CoV-2感染的主要部位,但有研究线索表明,该病毒还会感染机体其它部位,比如消化道、血管、肾脏等,而本文最新研究表明,SARS-CoV-2还能感染口腔;其感染机体其它多个部位的潜力或能帮助解释COVID-19患者机体所出现的广泛的疾病症状,包括味觉丧失、口干及口腔起泡等口腔症状。此外,本文研究结果还指出,口腔或许在SARS-CoV-2传播到肺部和消化系统中扮演着关键角色,而这一过程是通过富含感染口腔细胞的病毒的唾液来实现的,更好地理解口腔在其中扮演的角色或能帮助开发减少病毒在体内和体外扩散传播的新型策略。 研究者Rena D'Souza表示,由于NIH为应对疫情采取了全员参与的应对措施,来自美国国立牙科和颅面研究所的研究人员也借助他们在口腔生物学和医学方面的专业知识来帮助回答有关COVID-19的关键问题。研究人员阐明了口腔在SARS-CoV-2感染和传播过程中扮演的关键角色,这一研究发现增加了目前科学家们对有效防治COVID-19的观点和知识。 如今研究人员已经知道,COVID-19患者的唾液中含有高水平的SARS-CoV-2,而且研究表明,唾液检测用于诊断COVID-19与鼻腔深部拭子的检测一样可靠。然而,科学家们并不是非常清楚的是,唾液中的SARS-CoV-2来自于哪里?在表现呼吸道症状的COVID-19患者群体中,唾液中的病毒很有可能来自于其鼻腔引流液或从肺部咳出的痰液,但研究者表示,这或许无法解释病毒是如何进入并未表现出呼吸道症状患者的口腔唾液中的。基于实验室的研究数据,研究人员推测,至少唾液中的一部分你病毒可能来自于患者口腔本身被感染的组织。 为了探索这种可能性,研究人员调查了来自健康人群的口腔组织来确定对SARS-CoV-2感染易感的口腔区域;易感细胞中含有特殊的RNA序列,其能帮助制造“进入蛋白”来帮助病毒进入细胞,研究人员在唾液腺和口腔内组织的某些细胞中发现了两种编码特殊进入蛋白的RNA,这两种蛋白质分别为ACE2受体和TMPRSS2酶,在一小部分唾液腺和牙龈细胞中,编码产生ACE2和TMPRSS2的RNA在同一细胞中表达,这就表明,易感性的增加是因为病毒被认为需要两种进入蛋白才能进入细胞。 研究者Warner说道,进入因子的表达水平与已知的易受SARS-CoV-2感染的区域类似,比如上呼吸道鼻腔通道中的组织等。一旦研究人员确认了口腔中对SARS-CoV-2易感的区域后,他们就能在COVID-19患者的口腔组织样本中寻找感染的证据,在NIH收集的因COVID-19死亡的患者机体样本中,研究人员发现,SARS-CoV-2病毒的RNA存在于被检查的一半以上唾液腺中,在其中已故的一位患者及一名急性COVID-19患者的唾液腺组织中,研究人员检测到了病毒RNA的特定序列,这或许表明,细胞正在积极地制造新的病毒拷贝,这就进一步增强了病毒所感染的证据。当研究人员发现了口腔组织感染的证据后,他们想知道是否这些组织可能是唾液中的病毒来源,而实际情况似乎是这样,在轻度或无症状的COVID-19患者机体中,从口腔脱落到唾液中的细胞被发现含有SARS-CoV-2病毒的RNA以及能编码进入蛋白的RNA序列。 为了确定唾液中的病毒是否具有噶男性,研究人员将来自8名无症状的COVID-19患者机体的唾液暴露于于培养皿中培养的健康细胞,其中两名志愿者的唾液感染了这些健康细胞,这就提出了可能性表明,即使无症状的感染者或许也会将感染性的病毒颗粒通过唾液传播给其他人群。最后,为了阐明口腔症状和唾液中病毒之间的关联,研究人员收集了来自35名轻度或无症状COVID-19志愿者的唾液样本,在出现症状的27人中,唾液中含有病毒的人更有可能报告味觉和嗅觉的丧失,这就表明,口腔感染可能是COVID-19患者出现口腔症状的基础。综合来看,本文研究结果表明,通过感染口腔细胞,口腔在SARS-CoV-2病毒的感染和传播过程中扮演着非常重要的角色,这要比此前研究人员认为的还要重要。当受感染的唾液被吞咽或吸入其中的微小颗粒时,研究人员认为其或许会潜在地将SARS-CoV-2进一步传播到机体的喉咙、肺部甚至肠道组织中。 后期研究人员还需要进行更多的研究来在更大规模的人群中证实这一研究结果,并确定口腔在体内或体外参与SARS-CoV-2感染和传播的确切性质。最后研究者Warner表示,通过揭示口腔在SARS-CoV-2病毒感染过程中发挥的未被重视的作用,我们的研究或提供了新的思路,来更好地帮助理解SARS-CoV-2的感染和传播机制;诸如此类研究结果也能够帮助指导开发抵御病毒感染并减缓COVID-19患者口腔症状的新型策略或方法。
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    • COVID-19是由大流行的SARS-CoV-2冠状病毒引起的疾病,主要被认为是呼吸道感染。然而,这种病毒也因其对身体其他部位的影响而闻名,其影响方式还不为人所知,有时会产生长期的后果,如心律失常,疲劳和“脑雾”。 加州大学圣地亚哥医学院的研究人员正在利用干细胞衍生的类器官——人体细胞的小球,在实验室培养皿中看起来和起作用都像微型器官——来研究病毒如何与各种器官系统相互作用,并开发阻断感染的疗法。 “我们正在研究发现SARS-CoV-2不会以同样的方式感染整个身体,”加州大学圣地亚哥医学院和摩尔癌症中心儿科教授兼遗传科主任塔里克·拉纳博士说在不同的细胞类型中,病毒触发了不同基因的表达,我们看到了不同的结果。” 拉纳的研究小组于2021年2月11日在《干细胞报告》中发表了他们的发现,与许多器官一样,研究小组的肺和脑类器官产生了分子ACE2和TMPRSS2,它们像门把手一样位于外表面细胞数量。SARS-CoV-2通过其刺突蛋白抓住这些门把手,作为进入细胞和建立感染的手段。 Rana和他的团队开发了一种假病毒——一种非传染性的SARS-CoV-2——并用绿色荧光蛋白(GFP)标记它,一种从水母中提取的明亮分子,有助于研究人员观察细胞的内部运作。荧光标记使他们能够量化病毒的刺突蛋白与人类肺和脑类器官中ACE2受体的结合,并评估细胞的反应。 研究小组惊讶地发现,ACE2和TMPRSS2受体增加了约10倍,相应地,肺类器官中的病毒感染也增加了很多,与大脑类器官相比。用病毒刺突蛋白或TMPRSS2抑制剂治疗可降低两类器官的感染水平。 “我们在脑类器官中看到了荧光点,但真正发光的是肺类器官,”Rana说。 除了感染水平不同外,肺和脑类器官对病毒的反应也不同。SARS-CoV-2感染的肺部类器官泵出的分子旨在寻求免疫系统的帮助——干扰素、细胞因子和趋化因子。另一方面,受感染的大脑类器官增加了其他分子的产生,如TLR3,TLR3是toll样受体家族的一员,在病原体识别和激活先天免疫中起着重要作用,虽然一开始似乎大脑类器官反应只是免疫反应的另一种形式,但这些分子也可以帮助细胞程序性死亡。Rana的研究小组此前也发现了类似的脑细胞对寨卡病毒的反应,寨卡病毒是一种已知的阻碍新生儿大脑发育的病毒感染。 “我们观察到的脑细胞对病毒的反应方式可能有助于解释COVID-19患者所报告的一些神经效应,”Rana说。 当然,类器官并不是人体器官的精确复制品。例如,它们缺乏血管和免疫细胞。但它们为研究疾病和测试潜在疗法提供了重要工具。根据Rana的说法,类器官比细胞系或动物模型更能准确地模拟现实世界中的人类状况,这些细胞系或动物模型被设计成过度表达人类ACE2和TMPRSS2。 “在过度表达ACE2受体的动物身上,你会看到所有的东西都因感染而发光,甚至是大脑,所以每个人都认为这是真实的情况,”Rana说。“但我们发现情况可能并非如此。” 除了他们对假病毒的研究外,研究小组还通过在生物安全3级实验室(一个专门设计和认证用于安全研究高风险微生物的设施)将活的传染性SARS-CoV-2应用于肺和脑类器官,验证了他们的发现。 现在,Rana及其合作者正在开发SARS-CoV-2抑制剂,并测试它们在来自不同种族和种族背景的人的类器官模型中的工作情况,这些人代表了加州不同的人群。他们最近获得了加州再生医学研究所(California Institute for Regenerative Medicine)的新资助,以支持这项研究。 这项研究的共同作者包括:Shashi Kant Tiwari、Shaobo Wang、Davey Smith和Aaron Carlin,所有这些都在加州大学圣地亚哥分校进行。 披露:塔里克·拉纳是ViRx制药公司的创始人,拥有该公司的股权。加州大学圣地亚哥分校已根据其利益冲突政策审查并批准了该协议的条款。 Journal Reference: Shashi Kant Tiwari, Shaobo Wang, Davey Smith, Aaron F. Carlin, Tariq M. Rana. Revealing tissue-specific SARS-CoV-2 infection and host responses using human stem cell-derived lung and cerebral organoids. Stem Cell Reports, 2021; DOI: 10.1016/j.stemcr.2021.02.005