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《值得临床关注的新挑战:丙型肝炎病毒对直接抗病毒药物的耐药》

  • 来源专题：病毒性肝炎防治
  • 编译者： 肖宇锋
  • 发布时间：2016-04-29

  • 直接抗病毒药物(DAAs)治疗是国外HCV感染的主要治疗方案.但是耐药问题却引起越来越多临床医生的关注.我国目前还没有批准DAAs上市,部分DAAs正处于临床试验阶段.但对HCV耐药有一个认识,对于优化治疗方案、提高治愈率和减少治疗失败具有重要的临床意义.现就DAAs耐药机制及屏障、预存耐药突变发生率、耐药对治疗效果的影响、耐药后治疗方案选择以及耐药检测的方法等问题作一介绍,希望能对DAAs在我国的规范化治疗提供帮助.

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相关报告

  • 《Nature：新型抗病毒药物组合高度有效对抗新冠病毒》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2022-02-20
    • 在一项新的研究中，由美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和马里兰大学医学院的研究人员领导的一个研究团队鉴定出一种强大的抗病毒药物组合来治疗COVID-19。他们发现将药物 brequniar与美国食品药品管理局（FDA）批准用于紧急使用的瑞德西韦（remdesivir）或莫那比拉韦（molnupiravir）联合使用可抑制人类呼吸细胞中和小鼠体内的SARS-CoV-2病毒。这些研究结果表明这些药物联合使用时比单独使用时更有效。相关研究结果于2022年2月7日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Pyrimidine inhibitors synergize with nucleoside analogues to block SARS-CoV-2”。 论文共同通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院病理学与检验医学教授 Sara Cherry 博士说，虽然它们尚未在临床试验中进行测试，但是他们研究中确定的药物组合有可能成为非常有前途的 COVID-19 治疗方法。Cherry与宾夕法尼亚大学高通量筛选核心技术总监 David Schultz 博士和马里兰大学医学院病原体研究中心的 Matthew Frieman 博士一起领导了这项研究。 Cherry，“鉴定抗病毒药物的组合使用非常重要，不仅因为这样做可能会增加这些药物对抗冠状病毒的效力，而且药物组合使用还可以降低耐药风险。” 作为导致 COVID-19 的冠状病毒，SARS-CoV-2已感染 3.82 亿人，并导致全球 500 万人死亡。仍然迫切需要治疗 COVID-19 的疗法，而可能逃避疫苗的SARS-CoV-2新变体威胁加剧了这种需求。为了响应这一需求，该研究团队通过使用人类呼吸道上皮细胞中的活 SARS-CoV-2感染，筛选了 18000 种药物以寻找抗病毒活性，因为肺细胞是这种病毒的主要作用靶标。 这些作者确定了 122 种对这种冠状病毒具有抗病毒活性和选择性的药物，其中包括16种核苷类似物——临床上使用的最大类别的抗病毒药物。在这16种药物中，有瑞德西韦---它通过静脉注射给药，并已被FDA批准用于治疗 COVID-19---和莫那比拉韦，一种口服药丸，于去年 12 月获准使用。 同样在这122 种候选药物中，这些作者确定了一组宿主核苷生物合成抑制剂，包括实验性药物brequinar。核苷生物合成抑制剂的作用是阻止人体自身的酶制造核苷，从而阻止病毒“窃取”RNA碱基并进行复制。 Brequinar 目前正在临床试验中作为 COVID-19治疗和作为某些癌症潜在联合治疗的一部分进行测试。 这些作者猜测将 brequinar 与核苷类似物（如瑞德西韦或莫那比拉韦）结合使用，可以“协同”产生更有效的抗病毒作用。当两种或多种药物的总作用大于每种药物的单独作用的总和时，就会发生协同相互作用。 Cherry 说，“我们认为，使用这些核苷类似物同时降低宿主核苷的水平可能会协同起作用，从而超级摧毁这种病毒。真是太神奇了，当你把它们结合起来时，这种病毒就完全死亡了。” 这些作者在肺细胞和小鼠中测试了这些药物，发现这些药物组合对多种冠状病毒株非常有效，包括 Delta 变体。该团队现在正在测试它们对抗 Omicron变体的效果。 此外，这些作者发现 Paxlovid（一种最近也获得 FDA 授权的口服抗病毒药物）可以与瑞德西韦或莫那比拉韦的联合使用对 SARS-CoV-2产生“附加”效果。 下一步将是在临床试验中测试这些药物组合。Frieman说，“随着新毒株的出现，对新疗法的需求仍然至关重要。我们如今知道，有许多强大的药物组合有潜力改变这种病毒的传播轨迹。” 参考资料： David C. Schultz et al. Pyrimidine inhibitors synergize with nucleoside analogues to block SARS-CoV-2. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04482-x.
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  • 《病毒变异挑战新冠药物研制》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2021-01-23
    • 近日，多种变异新冠病毒在南非、英国甚至德国等地出现，导致这些国家的感染病例激增。一些科学家说，在英国和南非等出现的变异体使新冠病毒可以避开免疫反应，可能导致某些抗体药物的有效性降低。 　　美国《华尔街日报》网站近日报道指出，鉴于此，一些制药公司正在加紧研发新一代新冠肺炎药物，以对抗病毒的变异。 　　病毒变异挑战抗体疗法 　　近日，在英国、南非分别出现名为B.1.1.7、501Y.V2新冠病毒变种引起了人们的极大关注。此外，德国巴伐利亚广播公司1月18日报道，巴伐利亚州发现一种不同于先前在英国和南非出现的变异新冠病毒。 　　这些毒株比以前的毒株传播能力更强。即便这些毒株的致命性并非更强，但可能会进一步加重卫生保健系统的负担。而且，感染病毒的人越多，病毒变异的可能性就越大，而病毒变异可能会降低现有药物的有效性。 　　美国食品与药品监督管理局（FDA）前局长斯科特·戈特利布较早前接受访时就表示，501Y.V2新冠病毒变种令人担忧，因为它似乎让某些医学对策失效，尤其是抗体药物。 　　美国国家过敏与传染病研究所所长安东尼·福奇在接受美国消费者新闻与商业频道（CNBC）采访时表示：“南非发现的变种新冠病毒令人忧心，可能对现有的新冠抗体疗法提出了威胁。” 　　据CNBC网站报道，专家们表示，尽管现在没有证据表明，新冠病毒变异会影响现有疫苗的效果，但这些变异病毒仍有可能降低单克隆抗体药物的效果。福奇说：“疫苗会触发攻击病毒不同部位的免疫反应，但单克隆抗体只针对病毒的特定部位。” 　　CNBC网站在1月13日的报道中指出，美国礼来公司首席执行官戴夫·里克斯表示，南非发现的变异株恐令该公司生产的一种抗体药物失效。礼来公司针对新冠病毒研发的这一抗体药物，已于2020年11月获得FDA的紧急使用授权。 　　里克斯说，新冠病毒变种株令他们感到担忧，因为这种毒株的刺突蛋白出现了较大的变异，“刺突蛋白恰恰是抗体药物的标靶，因此，从理论上来说，这一变异株可以躲过抗体药物的攻击。” 　　“鸡尾酒”药物受影响较小 　　不过，《华尔街日报》在报道中指出，美国弗雷德·哈钦森癌症研究中心副教授、生物学家杰西·布卢姆说，FDA授权的另一种药物应该仍然有效，因为由美国再生元制药公司生产的这种药物混合了两种不同抗体的鸡尾酒药物，只有其中一种抗体受到了501Y.V2影响。 　　再生元制药公司负责传染病和病毒载体技术研究的副总裁克里斯托·基拉特苏说：“我们从一开始就寻求‘鸡尾酒’疗法，如果出现某种变异，还能有一种有效的药物。” 　　再生元制药公司说，其药物似乎对英国的变异株有效。该公司还在开发更多“鸡尾酒药物”，以应对未来可能对其药物产生抗药性的病毒变异。 　　礼来公司的一名发言人说，该公司生产的药物bamlanivimab在实验室测试中完全可以对抗在英国发现的变异毒株。但独立科学家表示，他们无法证实这种药物的有效性，因为礼来公司尚未公布该抗体的基因序列。 　　“广义中和”抗体受青睐 　　《华尔街日报》在报道中指出，由于预料到会出现耐药性病毒变异，研究人员正在研制“广义中和”抗体。他们认为，这种抗体可以有效对抗多种不同的冠状病毒变异。 　　阿迪马布公司获得了1.3亿美元的风险投资，计划于本月开始一款药物临床试验。该公司表示，该药物可能最快于第三季度获得授权。 　　无独有偶，美国维尔生物科技公司和英国葛兰素史克公司也在合作测试一种抗体药物。他们希望，即使新冠病毒出现新变种，这种抗体药物仍然有效。维尔生物科技公司首席执行官乔治·斯坎戈斯解释说，大多数抗体药物只能阻止病毒进入新细胞，但他们研发的抗体能在病毒感染细胞后激活其他免疫系统来攻击病毒。 　　魔高一尺，道高一丈！新冠病毒在不断变化，人类与其的斗争也是一场与时间的赛跑。
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