登录
 机构网站
  1. 首页
  2. 情报产品
  3. 快讯详情

《 Nature | AI模型发现全新抗生素类型》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2023-12-21

  • 2023年12月20日，麻省理工学院 James Collins 教授团队在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为Discovery of a structural class of antibiotics with explainable deep learning 的研究论文。

    该研究利用人工智能（AI）和可解释的深度学习模型，从超过1200万种化合物中识别出一种革命性的新型抗生素类型，可以杀死临床上常见的超级细菌——耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。而且，这些化合物对人类细胞的毒性很低，因此成为特别好的抗生素候选者。

    这项新研究的一个关键创新在于，研究人员弄清楚了深度学习（Deep Learning）模型使用了哪些信息来预测其抗生素效力。这种知识还可以帮助研究人员设计出更有效的其他治疗药物。

  • 原文来源：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06887-8
420浏览量
原文链接
相关报告

  • 《人工智能产生了新的抗生素:一个深度学习模型发现了一种强大的新药，可以杀死许多种类的耐抗生素细菌》
    • 来源专题：生物安全网络监测与评估
    • 编译者：yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间：2020-03-10
    • 利用机器学习算法，麻省理工学院的研究人员发现了一种强大的新型抗生素化合物。在实验室测试中，这种药物杀死了许多世界上最具问题的致病细菌，包括一些对所有已知抗生素都有耐药性的菌株。它还清除了两种不同小鼠模型的感染。 该计算机模型可以在几天内筛选超过1亿个化合物，其设计目的是挑选出使用不同于现有药物的机制杀死细菌的潜在抗生素。 “我们想开发一个平台,让我们利用人工智能开启一个新时代的抗生素药物发现,”詹姆斯·柯林斯说,医学工程和科学领域教授的麻省理工学院的医学工程和科学研究所(ime)和生物工程系。“我们的方法揭示了这种神奇的分子，它可能是目前发现的最强大的抗生素之一。” 在他们的新研究中，研究人员还发现了其他几种有前途的候选抗生素，他们计划进一步测试。他们相信这个模型也可以用来设计新药，基于他们对化学结构的了解，使药物能够杀死细菌。 麻省理工学院计算机科学与人工智能实验室(CSAIL)电子工程与计算机科学的德尔塔电子学教授Regina Barzilay说:“机器学习模型可以在硅材料中探索大型的化学空间，这对于传统的实验方法来说是非常昂贵的。” Barzilay和Collins是麻省理工学院Abdul Latif Jameel健康机器学习诊所的联合领导，他们是这项研究的资深作者，该研究发表在今天的《细胞》杂志上。这篇论文的第一作者是Jonathan Stokes，他是麻省理工学院、麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的博士后。 一个新的管道 在过去的几十年里，很少有新的抗生素被开发出来，而且大多数新批准的抗生素是现有药物的稍微不同的变体。目前筛选新抗生素的方法往往成本高昂，需要大量的时间投入，而且通常局限于化学多样性的狭窄范围。 柯林斯说:“我们正面临着抗生素耐药性方面的日益严重的危机，这种情况是由越来越多的病原体对现有抗生素产生耐药性，以及生物技术和制药行业对新抗生素的供应不足造成的。” 为了寻找完全新颖的化合物，他与Barzilay，Tommi Jaakkola教授以及他们的学生Kevin Yang，Kyle Swanson和Wengong Jin进行了合作，他们以前已经开发了机器学习计算机模型，可以训练这些模型来分析分子的结构。可以使它们具有特定的特性，例如杀死细菌的能力。 使用预测性计算机模型进行“ insilico”筛查的想法并不新鲜，但是直到现在，这些模型还不足以准确地转化药物发现。以前，分子被表示为反映某些化学基团存在与否的载体。但是，新的神经网络可以自动学习这些表示，将分子映射到连续的向量中，这些向量随后用于预测其特性。 在这种情况下，研究人员设计了他们的模型，以寻找能够使分子有效杀死大肠杆菌的化学特征。为此，他们在大约2500个分子上训练了该模型，其中包括大约1700种FDA批准的药物以及800种具有不同结构和广泛生物活性的天然产物。 对该模型进行训练后，研究人员在Broad Institute的Drug Repurposed Hub（约6,000种化合物的库）中对其进行了测试。该模型选出了一种分子，该分子被认为具有很强的抗菌活性，并且化学结构不同于任何现有的抗生素。使用不同的机器学习模型，研究人员还表明该分子可能对人体细胞具有低毒性。 在“ 2001年：太空漫游”的虚构人工智能系统之后，研究人员决定将这种分子称为halicin，此前已对其进行了可能的糖尿病药物研究。研究人员针对从患者身上分离并在实验室培养皿中生长的数十种细菌菌株进行了测试，发现它能够杀死许多对治疗有抵抗力的细菌，包括艰难梭菌，鲍曼不动杆菌和结核分枝杆菌。该药物对他们测试的每个物种都起作用，除了铜绿假单胞菌（一种难以治疗的肺病原体）外。 为了测试盐蛋白在活体动物中的功效，研究人员将其用于治疗感染鲍曼不动杆菌的小鼠，鲍曼不动杆菌是一种细菌，感染了驻扎在伊拉克和阿富汗的许多美军士兵。他们使用的鲍曼不动杆菌菌株对所有已知的抗生素都有抗药性，但是使用含盐蛋白的药膏可在24小时内完全清除感染。 初步研究表明，halicin通过破坏细菌在细胞膜上维持电化学梯度的能力来杀死细菌。除其他功能外，此梯度对于产生ATP（细胞用来存储能量的分子）是必不可少的，因此，如果梯度破裂，细胞将死亡。研究人员说，这种杀伤机制可能会使细菌难以产生抗药性。 “当您处理可能与膜成分相关的分子时，细胞不一定会获得单个突变或几个突变来改变外膜的化学性质。类似的突变往往要复杂得多。不断进化，”斯托克斯说。 在这项研究中，研究人员发现，在30天的治疗期内，大肠杆菌对halicin没有产生任何抗性。相反，细菌在一到三天内开始对抗生素环丙沙星产生抗药性，并且在30天后，细菌对环丙沙星的抗药性是实验开始时的200倍。 研究人员计划与制药公司或非营利组织合作，进一步研究halicin，以期将其开发用于人类。 优化分子 在鉴定了halicin之后，研究人员还使用他们的模型筛选了从ZINC15数据库中选择的超过1亿个分子，该数据库在线收集了约15亿种化合物。该筛选仅用了三天时间，就鉴定出了23种与现有抗生素在结构上不同并且预计对人细胞无毒的候选物。 在针对五种细菌的实验室测试中，研究人员发现其中八种分子具有抗菌活性，其中两种具有强大的功能。研究人员现在计划进一步测试这些分子，并筛选更多ZINC15数据库。 研究人员还计划使用他们的模型来设计新的抗生素并优化现有的分子。例如，他们可以训练模型以添加使特定抗生素仅针对某些细菌的功能，从而防止其杀死患者消化道中的有益细菌。
    43浏览量
    原文链接

  • 《Nature：科学家发明“分子诱饵”，不用抗生素也能除掉细菌》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：黄翠
    • 发布时间：2017-06-20
    • 抗生素耐药性问题是当今全球卫生面临的最大威胁之一。老牌抗生素耐药率不断升高，而近 30 年来又没有新的抗生素被发现或合成。这意味着，我们最终可能没有抗生素能对抗不断出现的耐药菌。因此，除了抗生素，科学家们也在努力寻找其他的抗菌方法。近日，华盛顿大学医学院的一项研究发现，一种分子诱饵可以靶向作用于肠道中能引起尿路感染的大肠杆菌，减少致病菌的同时不影响其他微生物组成。该研究发表于 6 月 14 日的 Nature 期刊上。 本研究的资深作者 Scott J. Hultgren 教授表示：“我们研究的最终目标是帮助患者处理并预防复发性尿路感染的常见问题，同时帮助解决全球抗菌素耐药性危机。” 由尿道致病性大肠杆菌（uropathogenic Escherichia coli，UPEC）引起的尿路感染（Urinary tract infections，UTIs）每年在全世界范围内影响着约 1.5 亿人。尿路感引起疼痛，排尿灼热和尿频。严重时，感染可以传播到肾脏和血液，甚至会危及生命。尽管抗生素能够有效治疗，但 30-50%的患者会经历复发。并且，尿道致病性大肠杆菌对最后一线抗生素的耐药性越来越强，使尿路感染成了抗生素耐药问题发生的“重灾区”。 因此，研究人员希望能找到一些新方法，减少肠道内尿道致病性大肠杆菌的数量，或许就能降低尿路感染的风险，并预防一些复发性感染。 诱饵分子与细菌菌毛结合，使其无法附着于肠道 在大肠杆菌中，有一组专门负责编码菌毛的基因，细菌表面的菌毛允许它们能够附着在组织上，如同一个分子“魔术贴”。没有这种菌毛，细菌就无法在肠道里生长。早期研究发现，这些菌毛能够附着在膀胱表面的甘露糖（mannose）上。 进而“抓住”膀胱上的甘露糖受体，因此细菌能够避免在人们排尿时被清除。而缺乏这种菌毛的细菌不能在小鼠中引起尿路感染。 此前，Hultgren 和共同作者，华盛顿大学生物化学和分子生物物理学副教授 James W. Janetka 博士，通过化学修饰甘露糖，构建了一组名为甘露糖苷（mannosides）的分子。这种分子与甘露糖类似，但它们能够通过菌毛更紧密地与细菌结合。然而，与甘露糖受体不同，这些甘露糖苷不附着于膀胱壁，因此与甘露糖苷结合的细菌被尿液冲洗出来。研究人员认为，甘露糖苷能够竞争性地与菌毛结合，因此通过甘露糖苷处理可以减少肠道中大肠杆菌的数量，并可能阻止细菌扩散到膀胱。 为了验证这个猜想，他们将大肠杆菌的致病菌株引入小鼠的膀胱和肠道内。研究人员给予小鼠三次口服剂量的甘露糖苷，然后在给予最后一剂甘露糖苷后检测小鼠膀胱和胆汁中的细菌数量。他们发现，致病细菌几乎被完全从膀胱中消除，在肠道中减少了一百倍。 该论文第一作者 Spaulding 说：“虽然我们并没有完全消除这种肠道细菌，但结果仍然很有希望。减少肠道中致病细菌的数量意味着它们进入尿道导致尿路感染的可能性更少。” 甘露糖苷对无害菌群影响更小 研究人员研究的菌毛类型在大肠杆菌的大多数菌株和一些相关的细菌种类中也发现。理论上，甘露糖苷处理可能导致肠道中带有同种菌毛的其他细菌被清除，就像抗生素治疗杀掉目标以外的细菌一样。消除无害细菌可能扰乱菌群平衡，导致肠道疾病，这也是广谱抗生素治疗的风险之一。 研究人员测量了甘露糖苷治疗后肠道微生物组成。他们发现，和致病菌相比，甘露糖苷对其他细菌的影响较小。这与用抗生素治疗后观察到的多种微生物丰度变化形成鲜明对照。 “这一发现令人兴奋，因为我们开发出一种像分子手术刀一样的治疗剂，”Spaulding 说，“它能特异性地清除目标细菌，同时又保留其余微生物群落的完整性。” 此外，由于甘露糖苷不是抗生素，它可能用于治疗由耐药菌株引起的尿路感染。尿路感染占美国每年所有抗生素处方的百分之九，因此这种避免使用抗生素治疗的方法有助于抑制抗生素耐药性的发展和传播。 不过，这项在小鼠模型中进行的研究还需要进一步验证才能确定这种方法是否适用于人类。
    46浏览量
    原文链接