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《 Nature | AI模型发现全新抗生素类型》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2023-12-21

  • 2023年12月20日，麻省理工学院 James Collins 教授团队在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为Discovery of a structural class of antibiotics with explainable deep learning 的研究论文。

    该研究利用人工智能（AI）和可解释的深度学习模型，从超过1200万种化合物中识别出一种革命性的新型抗生素类型，可以杀死临床上常见的超级细菌——耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。而且，这些化合物对人类细胞的毒性很低，因此成为特别好的抗生素候选者。

    这项新研究的一个关键创新在于，研究人员弄清楚了深度学习（Deep Learning）模型使用了哪些信息来预测其抗生素效力。这种知识还可以帮助研究人员设计出更有效的其他治疗药物。

  • 原文来源：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06887-8
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  • 《研究发现选择性激动SaClpP的新型抗生素》
    • 来源专题：转基因生物新品种培育
    • 编译者：姜丽华
    • 发布时间：2022-12-07
    •   ClpP是原核和真核生物中高度保守的ATP依赖的丝氨酸水解酶，负责调控蛋白质稳态。生理状态下，ClpP通过与伴侣蛋白（如ClpX形成ClpXP复合体）发挥水解酪蛋白的功能。小分子激动金黄色葡萄球菌ClpP(SaClpP)异常降解关键蛋白质，是抗生素发现的新策略。由于异常激活人源ClpP (HsClpP)可引起线粒体蛋白稳态失调从而产生细胞毒性，因此，理想的靶向性激动SaClpP的抗生素研究必须充分避免对线粒体HsClpP产生干扰。然而，目前尚未见选择性的SaClpP激动剂被报道。11月14日，中国科学院上海药物研究所杨财广课题组在《自然-通讯》（Nature Communications）上，在线发表了题为Anti-infective therapy using species-specific activators of Staphylococcus aureus ClpP的研究论文。   该研究利用高通量筛选发现Wnt信号通路抑制剂ICG-001可激动两种ClpP的酶活。通过对ICG-001进行结构优化，研究实现了一类新骨架ClpP激动剂ZG111通过引起线粒体蛋白稳态失调抗胰腺癌（Cell Chemical Biology, 2022, 29, 1396）。在构效关系研究基础上，研究获得了ZG111的衍生物ZG180，这对两种ClpP的激动活性均显著提高。科研人员在解析ZG180结合SaClpP与HsClpP的复合物晶体以及对比分析SaClpP与HsClpP蛋白序列中发现，ZG180在SaClpP蛋白结合口袋处的91位异亮氨酸与HsClpP的同源位置146位色氨酸在空间上具有较大差异。研究人员基于结构差异进一步开展设计，在ZG180中引入手性的甲基取代，得到(R)-和(S)-ZG197。生化实验表明，(R)-和(S)-ZG197可以选择性结合并激动SaClpP，而对HsClpP无明显激动活性。为此，该研究尝试解释(R)-和(S)-ZG197选择性的作用机制。研究发现，(S)-ZG197对SaClpPI91W突变体的作用减弱，而针对HsClpP的W146A突变则提高了(R)-ZG197的活性；HsClpP中存在着一个较长的C末端基序，而这个序列在SaClpP及其他原核生物的ClpP中缺失。去掉C端的HsClpP后(R)-ZG197的活性提高，而HsClpPW146A及其与C末端基序的联合作用可使(R)-和(S)-ZG197活性增强。   研究在细菌水平上进一步评价两个化合物的抗菌效果发现，(R)-和(S)-ZG197可以有效抑制临床多药耐药菌；体外杀菌实验也证实了(R)-和(S)-ZG197可以在6h内有效清除病原菌；同时，与传统抗生素利福平等联用，可杀死造成慢性感染的持留菌。研究基于斑马鱼和小鼠动物模型发现，(R)-和(S)-ZG197对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染斑马鱼有显著的治疗作用，且在小鼠皮肤感染模型上可显著降低皮肤表面的细菌载量，从而有效抑制MRSA感染。   该研究获得了两个选择性作用于SaClpP而不影响HsClpP的小分子激动剂，揭示了实现选择性作用的机制，并从概念上验证了针对两种种属同源性较强的ClpP蛋白可以实现选择性激活。此外，该工作为治疗MRSA感染提供了可能，并推动了新靶点抗生素药物的发现。研究工作得到国家自然科学基金的资助，并获得上海科技大学季泉江课题组、同济大学附属东方医院吴文娟课题组、上海药物所蓝乐夫课题组、复旦大学甘建华课题组，以及上海同步辐射光源、上海公共卫生临床中心、上海药物所先导专项化合物资源库的支持。中国科学院大学杭州高等研究院科研人员参与研究。
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  • 《人工智能产生了新的抗生素:一个深度学习模型发现了一种强大的新药，可以杀死许多种类的耐抗生素细菌》
    • 来源专题：生物安全网络监测与评估
    • 编译者：yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间：2020-03-10
    • 利用机器学习算法，麻省理工学院的研究人员发现了一种强大的新型抗生素化合物。在实验室测试中，这种药物杀死了许多世界上最具问题的致病细菌，包括一些对所有已知抗生素都有耐药性的菌株。它还清除了两种不同小鼠模型的感染。 该计算机模型可以在几天内筛选超过1亿个化合物，其设计目的是挑选出使用不同于现有药物的机制杀死细菌的潜在抗生素。 “我们想开发一个平台,让我们利用人工智能开启一个新时代的抗生素药物发现,”詹姆斯·柯林斯说,医学工程和科学领域教授的麻省理工学院的医学工程和科学研究所(ime)和生物工程系。“我们的方法揭示了这种神奇的分子，它可能是目前发现的最强大的抗生素之一。” 在他们的新研究中，研究人员还发现了其他几种有前途的候选抗生素，他们计划进一步测试。他们相信这个模型也可以用来设计新药，基于他们对化学结构的了解，使药物能够杀死细菌。 麻省理工学院计算机科学与人工智能实验室(CSAIL)电子工程与计算机科学的德尔塔电子学教授Regina Barzilay说:“机器学习模型可以在硅材料中探索大型的化学空间，这对于传统的实验方法来说是非常昂贵的。” Barzilay和Collins是麻省理工学院Abdul Latif Jameel健康机器学习诊所的联合领导，他们是这项研究的资深作者，该研究发表在今天的《细胞》杂志上。这篇论文的第一作者是Jonathan Stokes，他是麻省理工学院、麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的博士后。 一个新的管道 在过去的几十年里，很少有新的抗生素被开发出来，而且大多数新批准的抗生素是现有药物的稍微不同的变体。目前筛选新抗生素的方法往往成本高昂，需要大量的时间投入，而且通常局限于化学多样性的狭窄范围。 柯林斯说:“我们正面临着抗生素耐药性方面的日益严重的危机，这种情况是由越来越多的病原体对现有抗生素产生耐药性，以及生物技术和制药行业对新抗生素的供应不足造成的。” 为了寻找完全新颖的化合物，他与Barzilay，Tommi Jaakkola教授以及他们的学生Kevin Yang，Kyle Swanson和Wengong Jin进行了合作，他们以前已经开发了机器学习计算机模型，可以训练这些模型来分析分子的结构。可以使它们具有特定的特性，例如杀死细菌的能力。 使用预测性计算机模型进行“ insilico”筛查的想法并不新鲜，但是直到现在，这些模型还不足以准确地转化药物发现。以前，分子被表示为反映某些化学基团存在与否的载体。但是，新的神经网络可以自动学习这些表示，将分子映射到连续的向量中，这些向量随后用于预测其特性。 在这种情况下，研究人员设计了他们的模型，以寻找能够使分子有效杀死大肠杆菌的化学特征。为此，他们在大约2500个分子上训练了该模型，其中包括大约1700种FDA批准的药物以及800种具有不同结构和广泛生物活性的天然产物。 对该模型进行训练后，研究人员在Broad Institute的Drug Repurposed Hub（约6,000种化合物的库）中对其进行了测试。该模型选出了一种分子，该分子被认为具有很强的抗菌活性，并且化学结构不同于任何现有的抗生素。使用不同的机器学习模型，研究人员还表明该分子可能对人体细胞具有低毒性。 在“ 2001年：太空漫游”的虚构人工智能系统之后，研究人员决定将这种分子称为halicin，此前已对其进行了可能的糖尿病药物研究。研究人员针对从患者身上分离并在实验室培养皿中生长的数十种细菌菌株进行了测试，发现它能够杀死许多对治疗有抵抗力的细菌，包括艰难梭菌，鲍曼不动杆菌和结核分枝杆菌。该药物对他们测试的每个物种都起作用，除了铜绿假单胞菌（一种难以治疗的肺病原体）外。 为了测试盐蛋白在活体动物中的功效，研究人员将其用于治疗感染鲍曼不动杆菌的小鼠，鲍曼不动杆菌是一种细菌，感染了驻扎在伊拉克和阿富汗的许多美军士兵。他们使用的鲍曼不动杆菌菌株对所有已知的抗生素都有抗药性，但是使用含盐蛋白的药膏可在24小时内完全清除感染。 初步研究表明，halicin通过破坏细菌在细胞膜上维持电化学梯度的能力来杀死细菌。除其他功能外，此梯度对于产生ATP（细胞用来存储能量的分子）是必不可少的，因此，如果梯度破裂，细胞将死亡。研究人员说，这种杀伤机制可能会使细菌难以产生抗药性。 “当您处理可能与膜成分相关的分子时，细胞不一定会获得单个突变或几个突变来改变外膜的化学性质。类似的突变往往要复杂得多。不断进化，”斯托克斯说。 在这项研究中，研究人员发现，在30天的治疗期内，大肠杆菌对halicin没有产生任何抗性。相反，细菌在一到三天内开始对抗生素环丙沙星产生抗药性，并且在30天后，细菌对环丙沙星的抗药性是实验开始时的200倍。 研究人员计划与制药公司或非营利组织合作，进一步研究halicin，以期将其开发用于人类。 优化分子 在鉴定了halicin之后，研究人员还使用他们的模型筛选了从ZINC15数据库中选择的超过1亿个分子，该数据库在线收集了约15亿种化合物。该筛选仅用了三天时间，就鉴定出了23种与现有抗生素在结构上不同并且预计对人细胞无毒的候选物。 在针对五种细菌的实验室测试中，研究人员发现其中八种分子具有抗菌活性，其中两种具有强大的功能。研究人员现在计划进一步测试这些分子，并筛选更多ZINC15数据库。 研究人员还计划使用他们的模型来设计新的抗生素并优化现有的分子。例如，他们可以训练模型以添加使特定抗生素仅针对某些细菌的功能，从而防止其杀死患者消化道中的有益细菌。
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