《新药研发技术或开启海洋化合物宝库》

  • 来源专题:深海资源开发
  • 编译者: 徐冰烨
  • 发布时间:2024-09-18
  • 加州大学圣地亚哥分校斯克里普斯海洋学研究所和斯卡格斯药学和制药科学学院的研究人员开发了一种新方法,在海洋中搜索可能成为未来药物和产品的新化合物。

    该方法在6月19日发表在《自然通讯》上的一篇论文中描述,直接从海洋中捕获化合物,并允许研究人员更充分地挖掘世界海洋的生化潜力,以造福人类。

    这项新技术已经促进了几种新化合物的发现,其中一种对癌细胞有希望的活性,对心肌功能有潜在的有用影响。

    斯克里普斯海洋学微生物学微生物学家Paul Jensen说,特别令人兴奋的是,我们从一个部署地点发现了这些新型化合物,他是这项研究的合著者,该研究由美国国家卫生研究院资助。“这暗示了我们海洋中等待发现的巨大化学多样性。”

    这一创新正处于抗生素耐药细菌正在上升、新抗生素和其他药物的发现速度放缓的关键时刻。通过提供对以前未探索的化学空间的访问,新方法可以扩大和加速药物发现工作,并导致各种疾病的新治疗方法。除了药物和产品外,这种方法还可用于更好地了解海洋环境的复杂化学成分,包括由这些化合物介导的生态相互作用。

    该研究的合著者、与加州大学圣地亚哥分校斯卡格斯药学和制药科学学院以及化学和生物化学系共同任命的化学家Tadeusz Molinski说:“海洋仍然是潜在新药的大量未开发的来源。”“这种新方法大大提高了我们识别可能成为救生疗法的海洋化合物的能力。”

    该研究描述了被称为小分子原位树脂捕获(SMIRC)的技术,并测试了其发现天然产物的潜力。这种方法包括在海洋中放置填充小多孔树脂基珠子的网状袋,然后取回珠子,看看它们捕获了什么。然后,任何粘在珠子上的化合物都可以测试出理想的性能。如果给定的化合物显示出前景,研究人员开始辨别其化学结构,找出哪些微生物产生它,然后在实验室培养这些微生物,以收获生物体产生的这些化合物和任何其他化合物。

  • 原文来源:https://scripps.ucsd.edu/news/new-drug-discovery-technique-may-unlock-trove-marine-compounds
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    • 编译者:冯瑞华
    • 发布时间:2018-12-03
    • 在古代,神农尝百草,这其实就是人工筛选药物的过程。 在现代,看过电影《我不是药神》的人也会知道,新药研发的成本是极高的。 在综艺节目《奇葩说》中,经济学家薛兆丰提到:每一款新药研发的周期大约是20年,平均每款新药的研发费用高达20亿美元。 所以,新药研发是一个高风险高回报的行业。 人工智能时代,情况有了很大的变化,人工智能可以对新药研发有很大的帮助。 药的分类 要理解人工智能对新药研发的帮助,首先需要对药物做一个大致的分类。从药物分子的大小来分,一般可以把药物分为二类。 1. 化学药 化学药的起效成分是单一、明确的化学小分子,分子量通常小于 1000 道尔顿(也就是1000个质子质量)。这种药可以通过实验室化学合成制备,其分子结构可以用紫外可见分光光度计,核磁共振与红外光谱仪等仪器鉴定。这种药物分子可以直接进入细胞产生药效。 著名的阿司匹林(aspirin)就是一种化学药,阿司匹林于1899年3月由德国化学家发明,可用于治疗感冒、发热、头痛等病症。再比如伟哥(viagra)是由美国辉瑞研制开发的一种口服治疗男性性功能障碍的药物,在音乐人李宗盛等人演唱的《最近比较烦》这首歌中,有这样一句“我梦见和饭岛爱一起晚餐, 梦中的餐厅灯光太昏暗, 我遍寻不着那蓝色的小药丸”,这个蓝色的小药丸就是伟哥 ,这也是一种化学药。 2. 生物药 生物药一般是抗体、蛋白(多肽)、核酸类药物,分子量通常远大于1000 道尔顿。所以生物药是大分子药。 比如治疗糖尿病的人工胰岛素就是一种生物药。1958年,中国科学院在王应睐、曹天钦、邹承鲁、钮经义、沈昭文等先生的带领下,正式启动人工合成胰岛素项目,1966年取得巨大成功。我国人工合成的胰岛素其实就是一种人工合成的蛋白质分子,这是一种生物药。 对于人工智能新药研发来说,多数情况下比较适合处理化学药,对于大分子生物药的研发,目前的人工智能技术还有点力不从心。 新药研发与药物靶点 要理解新药研发,我们还要看一下为什么一个人会生病——因为药物是用来治病的。从分子生物学的角度来说,有的病情是由于分子的表达缺失引起的,比如胰岛素降低引起糖尿病;也有的病情是因为分子的表达过强引起的,比如组胺过高引起过敏。 那么,人为什么会生病呢?因为身体是由细胞组成的,细胞是由化学小分子和生物大分子共同组成,它们并不是简单地拼凑在一起,而是相互级联作用构成一个复杂庞大的网络,不同的生理功能可以看成这个巨大网络中一条条串联的线路。 我们身体的疾病,除了外科损伤之外,多数是这个网络上某个线路发生了异常,这就好像某条交通线发生了堵塞一样。吃药的目的就是打开这个拥堵点。这个拥堵点也就是药物分子需要作用的“靶点”。 在分子生物学出现之前,没有药物靶点这个概念。在那个时候,无论是全球各地的草药,还是偶然发现的青霉素,都是根据经验、猜测或者迷信来揣度人体的发病原因。中药就是其中一个例子,一般中药有副作用,这就是因为中药不是根据分子生物学设计出来的,所以它的靶点很散乱,相当于是用散弹枪去打靶,而现代西药则好像是用狙击枪去打靶。 因此,人体内的所有分子都可能成为潜在的靶点,这些分子有可能在细胞膜上,或者在细胞质里,有些可能在细胞核里;这些分子也可能在血液里,或者在大脑中——不同分子的特点不同。比如抗体等生物大分子只能与体液和细胞膜上的分子结合,而化学小分子则更容易穿透细胞膜甚至进入细胞核发挥作用。不同药物进入体内的方式是不同的,一个好的药物需要保证它们不要在进入体内的途中损失掉(比如被胃液的酸性腐蚀等等)。而且药物的设计必须有很好的靶向性,比如有的药需要进入大脑,那么就需要穿过血脑屏障;有的药为了不影响婴儿,则希望它不要透过母婴屏障。最好的药物设计的标准是:设计出来的药只与想治疗的器官和分子发挥作用,而不产生其他的副作用。但是,由于生物功能是一条线路,这个线路上可能不止一个分子有成为靶点的潜力,因此要找到最关键的靶点才会最有效果。但事情没有那么简单,在生物体中,同样一个分子可能是多功能的,如果抑制了这个分子,可能就会引起其他正常功能的损伤,这就是产生副作用,有些副作用还很严重,因此,要选择非常干净特异的分子作为药物靶点。 药物靶点这个概念是分子生物学发展的产物,尤其是基因测序技术发展起来之后才有的新概念。通过研究找到真正作用的原因(分子机理),可以为药物研发提供了新的原理。 人工智能帮助新药研发 人工智能是需要有大数据作为原料的,而新药研发领域其实是一个大数据非常丰富的宝库,因此这为人工智能提供了用武之地。比如1959年《药物化学》杂志创刊至今,至少发表了45万种化合物作为药物的研究对象,这是一个巨大的数据库,对于这样的大数据,人工智能可以发挥它的独特作用。 不久前,《科学美国人》与世界经济论坛发布了2018年十大新兴技术,人工智能辅助化学分子设计——机器学习算法加速新药研发就是其中之一。 目前,在全球有至少100家企业正在探索新药研发的人工智能方法,在国外,葛兰素史克、默克、强生与赛诺菲公司都已经布局人工智能新药研发。在中国,也涌现了深度智耀、零氪科技与晶泰科技等人工智能新药研发企业,药明康德也战略投资了美国的一家人工智能新药研发公司。 对于化学分子的设计而言,以前的设计是通过人员对分子各种侧链和基团化学性质的经验,人工设计药物。这个过程就跟程序员写程序一样,有的人有天分,写一个程序就能成功运行,有的人没天分,设计了许多也没有好用的。因此,在当时就有很多人说,药物的化学设计是一种艺术,甚至是一种玄学。 现在,则可以用机器来学习药物和药物靶点的结合特点,从而让机器来进行药物设计,这也能大大提高成功设计的概率。人工智能通过计算机模拟,可以对药物活性、安全性和副作用进行预测。 人工智能可以应用在药物开发的不同环节,包括虚拟筛选苗头化合物、新药合成路线设计、药物有效性及安全性预测、药物分子设计等。为什么人工智能提高新药研发的效率呢?因为人工智能有很强大的发现关系的能力,还有很强大的计算能力。在发现关系方面,人工智能可以发现药物与疾病的连接关系,也能发现疾病与基因的连接关系。在计算能力方面,人工智能可以对候选的化合物进行筛选,更快筛选出具有较高活性的化合物,为后期临床实验做准备。人工智能在化合物合成与筛选方面可以比传统手段阶段40%的时间,每年为药企节约上百亿的筛选化合物的成本。 人工智能技术的出现,为中国在新药研发的国际竞争中实现弯道超车提供了一定的可能性。
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    • 编译者:liguiju
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    • 海洋物质是海洋生物在其复杂生态系统中数百万年的进化、适应和化学防御策略的产物。这样的功能分子具有非常高的潜力,可以成为挽救生命的药物,如用于治疗癌症或病毒感染。例如,当今使用的几乎所有抗病毒药物都可以追溯到20世纪50年代发现的海绵代谢产物。然而,海洋药物研发过程漫长且昂贵,需要长期的战略投资。 德国亥姆霍兹基尔海洋研究中心(GEOMAR)的研究员Deniz Tasdemir教授与国际小组一起呼吁,在海洋生物资源的探索中,要有更好的战略和长期的资金支持。在《天然产物报告》(Natural Product Reports)上发表的评论中,该团队主张通过多种方式加快发现新的天然疗法,包括针对COVID-19的疗法。 半数以上的药物,特别是抗感染和抗癌药物,都来自天然产物,即生物体产生的有机小分子。迄今已发现超过40万种天然产物,其中10%来自海洋生物或其微生物共生体。海洋生物分子具有更高的化学新颖性,成为药物的机会比陆地分子高约4倍。尽管研究历史不长,但已有约15种海洋天然产物药物获得批准并在临床上使用。然而,海洋生物医药的研发过程漫长、风险大、成本高,而且资金长期不足,因此海洋在生物医药研究方面仍未被开发。 包括GEOMAR的Deniz Tasdemir教授博士在内的国际团队呼吁,在探索和利用海洋生物资源的化学成分作为潜在救命药物方面进行紧急投资,并制定更好的战略方案。Tasdemir教授指出,当前的COVID-19大流行在很大程度上强调了对天然产品进行长期投资的必要性,而现有的药物或候选药物很少。第一个抗病毒药物Ara-A是基于20世纪50年代在热带海绵中发现的一种小型核苷开发出来的,至今仍是我们使用的几乎所有抗病毒药物的祖先,过去已证明几种海洋生物分子可有效抵抗冠状病毒(MERS、SARS),但它们从未得到制药业的兴趣,无法跟进或被开发成药物。 森肯伯格研究所的生物学家和分类学家Julia Sigwart教授表示,海洋生命已经存在了约37亿年,是陆地生命的3倍,从而产生了巨大的生物多样性。然而,到目前为止,只有10%的海洋物种得到描述,人类对海洋的了解比对火星表面的了解还要少。只要有资金支持,研究人员就会报告许多新的海洋物种。由于缺乏分类能力,平均需要20年才能给一种新的生物命名,而这是对生物活性代谢物进行检测、纯化和化学表征之前的先决条件。因此,开发海洋药物有时需要40多年的时间。 Tasdemir教授强调,海洋生物发现是海洋生物技术的主要支柱,但由于其耗时长、风险大,已成为公共或行业研究资金的低优先级。一般来说,3-4年的公共资助计划非常有限,而且竞争非常激烈,行业对此没有兴趣,因此不可能开发海洋资源和医疗渠道。由于全球变暖和污染,海洋生物多样性已经严重下降,甚至在科学家们给生物命名之前,更不用说研究其生物医学潜力了。没有政府资助机构或制药公司投资海洋生物发现的早期阶段,这在各个方面都是致命的。 由森肯伯格研究所、斯德哥尔摩大学、阿伯丁大学和GEOMAR的研究人员组成的国际团队提出了扩大生物发现渠道的具体途径,以从海洋基因组的潜力中受益,促进全球公共健康:(1)公共基金机构对海洋生物发现的长期和优先投资,包括其早期化合物发现阶段;(2)学术界和工业界在所有阶段的密切合作;(3)为世界范围内的早期职业研究人员提供新的机会,从事高风险的研究,而不会危及他们的职业生涯;(4)与全球网络共享数据和复合库;(5)加强海洋生物多样性的源头保护。 海洋宝藏为人类健康提供了根本性突破,但仍未充分利用以造福人类。随着联合国海洋科学促进可持续发展十年(2021-2030)的开始,现在是时候采取有目的和系统的步骤来支持整个海洋生物发现计划并消除其瓶颈。该团队所提出的战略将大大增加未来全球挑战的解决方案的多样性,包括未来的大流行病。 (刁何煜 编译)