2024年6月21日，斯克利普斯研究所John R. Teijaro、明尼苏达大学Veronika Bachanova共同通讯在Science发表题为JAK inhibition enhances checkpoint blockade immunotherapy in patients with Hodgkin lymphoma的文章，示了一种使用JAK抑制剂增强癌症免疫疗法的新方法。研究表明，在临床前模型和复发或难治性霍奇金淋巴瘤患者中，将JAK抑制剂ruxolitinib与检查点阻断免疫疗法相结合可显著改善疗效。
该团队的调查始于高通量筛选，确定JAK抑制剂是慢性病毒感染模型中T细胞功能衰竭的有力救星。以ruxolitinib为研究对象，他们发现ruxolitinib在不影响病毒控制的情况下增加了病毒特异性T细胞的数量和功能。这种意想不到的免疫增强效应促使作者对癌症模型进行了探索。
在结肠癌和肺癌等小鼠肿瘤模型中，ruxolitinib与检查点抑制剂协同作用，显著改善肿瘤控制。令人惊讶的是，ruxolitinib增加了肿瘤浸润淋巴细胞并增强了其激活状态。研究人员发现，ruxolitinib正在将髓系细胞从免疫抑制表型重新编程为免疫刺激表型。MDSC显示出抑制基因的表达减少和MHC-II的增加，表明抗原呈递能力提高。深入研究后，研究小组发现ruxolitinib的作用超出了肿瘤微环境。在骨髓和血液中，中性粒细胞和单核细胞在抑制基因程序中表现出类似的减少。值得注意的是，许多下调的基因是G-CSF的靶点，而G-CSF是MDSC发展中的关键细胞因子。这表明ruxolitinib可以通过抑制G-CSF和相关细胞因子下游过度的JAK-STAT信号传导来防止抑制性编程。
将这些发现转化为临床，研究人员对先前检查点抑制剂治疗失败的霍奇金淋巴瘤患者进行了一项将ruxolitinib与PD-1抑制剂nivolumab联合的I期试验。结果令人震惊——53%的患者有反应，31.5%的患者完全缓解。考虑到患者群体经过大量预处理后的难治性，这些结果尤其令人印象深刻。对患者样本的相关研究显示，ruxolitinib治疗显著降低了循环MDSC和中性粒细胞与淋巴细胞的比例，反映了临床前的发现。重要的是，有反应的患者显示出CD163和S100A8/9等抑制性髓系标志物的下降幅度更大。即使在nivolumab治疗后，这些变化的持续性也表明ruxolitinib诱导了持久的髓系重编程。
这项研究挑战了JAK抑制剂作为纯免疫抑制剂的传统观点。相反，当与检查点阻断相结合时，作者揭示了它们增强抗肿瘤免疫的潜力。通过对髓系细胞进行重新编程并保留淋巴细胞功能，JAK抑制提供了一种克服免疫疗法耐药性的新策略。随着我们继续解开肿瘤免疫微环境的复杂性，这项工作展示了以新的视角重新审视已知药物如何能够在癌症治疗方面取得意想不到的突破。
