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《合成生物学升级噬菌体疗法》

  • 来源专题：生物科技领域知识集成服务
  • 编译者： 陈方
  • 发布时间：2020-04-08

  • 噬菌体是可以感染并杀死细菌的病毒，具有高度宿主特异性。与常规抗生素相比，噬菌体不会杀死其他细菌，被认为是解决抗生素耐药性问题的有效方案。然而针对每种感染寻找特定噬菌体或噬菌体组合是一项费时费力的工作，而且，噬菌体疗法还要事先进行基因测序以确保其安全性。
    2019年10月29日Cell Reports期刊报道，瑞士的苏黎世联邦理工学院研究人员利用合成生物学对噬菌体基因进行重新编程，扩大了其天然宿主范围，为标准化的合成噬菌体疗法对抗细菌感染铺平了道路。
    噬菌体尾巴上的受体结合蛋白可以识别靶细菌细胞壁上的特定受体。基于X射线晶体学，研究者从李斯特菌噬菌体中裂解了第一个受体结合蛋白的原子结构，为重组噬菌体提供了结构蓝图。类似于乐高积木，研究人员将来自不同噬菌体的蛋白质组分装配在一起，形成新的受体结合蛋白，可以实现更加广泛的细菌识别和感染。研究人员通过遗传修饰，产生了可识别并杀死靶细菌新菌株的噬菌体。
    这种噬菌体变体的混合物可用于对抗细菌复杂感染，与野生型噬菌体鸡尾酒不同，研究者可以更有针对性开发、生产和改造合成噬菌体鸡尾酒方案。除了治疗应用外，研究人员还可以将合成噬菌体用作特定分子结构的诊断标记，例如用于检测混合细菌种群中的致病菌等。

  • 原文来源：https://www.sciencedaily.com/releases/2019/11/191104112838.htm
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相关报告

  • 《噬菌体疗法：精准打击土传病原菌》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2023-02-09
    • 　利用噬菌体阻控病原细菌的手段被称为“噬菌体疗法”，这是一种有望替代抗生素的绿色生态技术。目前，国内已有研究单位针对不同的植物病害收集了大量的噬菌体资源，研究不同噬菌体的作用机制，以及噬菌体之间的相互影响，利用不同噬菌体联合抑制土壤病原细菌。 　　噬菌体，是专门“吃”细菌的一类病毒，它们广泛存在于海洋和陆地自然生态系统中。噬菌体通过侵染宿主细菌，可以调控细菌种群数量，驱动细菌群落多样性和组成的变化，进而影响生态系统功能。 　　但长久以来，土壤中的噬菌体与作物土传病害的关系还鲜有研究。 　　近日，国际学术期刊《微生物组》在线发表了中国工程院院士、南京农业大学资源与环境科学学院教授沈其荣团队的最新研究论文。该团队研究发现，土传青枯病的发生，与作物根际噬菌体群落构成及噬菌体—宿主细菌的互作特征密切相关。该研究首次证明特异性侵染土著细菌的噬菌体，对土传病原细菌青枯菌入侵的潜在影响，为利用噬菌体消减青枯菌导致的作物土传青枯病提供了新的理论基础。 　　靶向消灭病原细菌，对环境更友好 　　在农业生产中，化学农药和抗生素已被广泛使用，但不合理的使用会造成土壤功能退化、环境污染等问题。 　　“例如，化学农药的滥用会显著增加病原细菌的耐药性和抗性基因的风险传播。此外，在病原细菌与其宿主植物互作的热点区还存在大量土著微生物，这些微生物通过复杂的协同互作，在抵御病原细菌侵入和感染宿主植物中发挥重要作用。然而，广谱杀菌的抗生素和化学农药等在抑制病原细菌的同时，也会破坏土壤中土著微生物群落的结构和功能稳定。”沈其荣介绍，要护卫土壤、动植物、环境健康，亟须有效靶向消灭土传病原细菌并对环境友好的新措施。 　　噬菌体，便是其中的“天选之子”。噬菌体是专门侵染细菌的一类病毒，在环境中普遍存在，“目前地球生物圈中噬菌体的数量高达10^31个。利用噬菌体阻控病原细菌的手段被称为‘噬菌体疗法’，这是一种有望替代抗生素的绿色生态技术。”论文共同通讯作者、南京农业大学教授韦中告诉科技日报记者。 　　目前，噬菌体疗法已广泛应用于临床医疗、畜牧业、水产养殖和种植业等领域。 　　韦中介绍，噬菌体疗法具有几大优势：噬菌体可以识别特定病原细菌，对环境影响小；噬菌体可以利用宿主进行增殖，并进入细菌体内，高效裂解病原细菌；噬菌体疗法的应用可以减少抗生素的使用，为食品安全提供保障。 　　打造噬菌体“鸡尾酒”，守护植物健康 　　“在抗生素普及前，噬菌体疗法已经有了应用。”韦中所言非虚。自噬菌体被发现以来，噬菌体疗法不断发展，在解决由病原细菌侵染引起的作物健康问题方面已有不少尝试。 　　1924年，研究人员发现白菜滤液中的噬菌体类物质能够防止由黄单胞菌引起的白菜腐烂。随后， 该物质又被广泛应用于防治由青枯菌、欧文氏菌、丁香假单胞菌和野油菜黄单胞菌等引起的茄科作物青枯病、猕猴桃细菌性溃疡病、果树火疫病、柑橘斑点病、水稻叶枯病以及土豆洋葱软腐病和黑胫病等。2005年，美国环境保护局首次批准了防治由野油菜黄单胞菌和丁香假单胞菌引起的番茄和辣椒的细菌斑点病的噬菌体产品。2011年，美国环境保护局批准一家公司生产的噬菌体生物农药用于防治番茄的溃疡病。 　　目前，国内已有研究单位针对不同的植物病害收集了大量的噬菌体资源，这些噬菌体为有效防控病害提供了资源保障。 　　沈其荣研究团队将目标对准青枯菌。青枯菌在土壤中可通过侵染作物根部，引起烟草、马铃薯、番茄、生姜等重要经济植物的萎蔫。严重时，可导致作物大面积减产甚至绝收。 　　“青枯菌的专性噬菌体以青枯菌为食，它们可以进入青枯菌体内，进行大量增殖，并最终裂解杀死青枯菌。而土壤中还有很多土著细菌，这些细菌也有各自的‘专属’噬菌体。当青枯菌被其专性噬菌体抑制后，土壤中的其他细菌会纷纷‘占位’，细菌之间会上演一场此消彼长的攻防战。”韦中说，团队在此次研究中发现，土壤中的土著细菌，有的是青枯菌的“帮手”，有的则是青枯菌的“敌人”，这些土著细菌与其专性噬菌体互作也能间接影响植物健康。例如，一些土著细菌可以抑制青枯菌“作孽”，而其专性噬菌体的侵染压制，使它们的力量削弱，导致青枯菌更加猖狂，从而加剧病害。不同的噬菌体在土壤中像“鸡尾酒”那样混搭存在，影响着植物健康。 　　“这启发我们，可以充分挖掘土壤噬菌体资源，研究不同噬菌体的作用机制，以及噬菌体之间的相互影响，利用不同噬菌体联合抑制土壤病原细菌。”韦中解释。 　　新技术赋能，噬菌体疗法或可增强威力 　　与广谱抑菌的抗生素相比，噬菌体疗法有很强的专一性，能精准靶向某一类病原细菌。不过，噬菌体疗法也面临着一些技术挑战。 　　“与使用抗生素类似，噬菌体疗法也会不可避免地诱导靶细菌产生抗性。而且病原细菌在不断变异，抗性也会随之发生变化。这需要针对不同特点的病原细菌作研究，不断筛选噬菌体，进行精准治疗。”韦中说。 　　除了天然的噬菌体侵染阻碍物外，细菌也进化出一系列的抗噬菌体系统，来阻止噬菌体的侵染。因此，应用单一噬菌体往往无法有效抑制环境中多样的病原细菌，要有针对不同病原细菌的噬菌体配方。 　　纵然病原细菌有千般面孔，可以“七十二”变，但“魔高一尺，道高一丈”。韦中表示，目前科研人员正尝试多种方式抑制病原细菌作恶。 　　“首先是建立噬菌体资源库。近年来我们团队建立了全国土传青枯菌专性噬菌体资源库。库里包含了我们从全国收集的几千株青枯菌与五六百个青枯菌专性噬菌体。”韦中说，有了资源库，就可以结合培养组学、实验进化学、机器学习等，构建基因组预测噬菌体抗性的模型，选择能够侵染不同病原细菌或同一病原细菌的不同抗性突变体的噬菌体，配置噬菌体“鸡尾酒”配方，将不同的噬菌体组合，有针对性地杀灭病原细菌。 　　“其次，随着合成生物学的发展和对噬菌体侵染机制了解的不断深入，可以通过基因编辑定向改造噬菌体，如改变、扩大噬菌体的宿主范围以及增强噬菌体的裂解效率等。”韦中说。 　　人工智能也为提高噬菌体的有效性提供了更多可能。韦中认为，每个病原细菌的变异有限，人工智能可以在积累大量的实验数据和机器学习后，判断病原细菌基因突变的可能性及致病性的大小，并据此筛选、设计相应的噬菌体。 　　“尽管噬菌体疗法还面临诸多技术挑战，但发挥其优化微生态的优势是解决土壤病原细菌危害，提升土壤—植物系统健康的重要路径之一。”沈其荣表示。
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  • 《噬菌体疗法或可有效应对患者多重耐药感染》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2022-05-09
    • 施普林格·自然旗下学术期刊《自然-通讯》最新发表一篇微生物学研究论文表明，通过结合抗生素和手术，噬菌体疗法被证明能有效治疗免疫功能低下患者的多重耐药菌龟分枝杆菌(Mycobacterium chelonae)感染。 这一研究结果是首次报道了噬菌体疗法成功治疗龟分枝杆菌感染，研究人员还在论文中描述了观察到的临床疗效。 该论文介绍，龟分枝杆菌通常与皮肤和软组织感染相关，主要出现在免疫系统很弱的患者中，但因其对抗菌药具有泛耐药性而难以医治。噬菌体能感染并杀死细菌宿主，但它们与人体免疫系统的相互作用非常复杂，因而临床应用一直受到限制。噬菌体疗法之前被证明能成功治疗脓肿分枝杆菌(Mycobacterium abscessus)感染(已知脓肿分枝杆菌对抗菌药具有泛耐药性)，但尚未报道过对龟分枝杆菌的成功治疗。 论文通讯作者、美国布列根和妇女医院杰西卡·利特尔(Jessica Little)和同事对患有血清阴性关节炎并被临床诊断为龟分枝杆菌感染的免疫功能低下患者使用了一种噬菌体进行治疗，同时结合抗生素和手术。他们在这名患者身上看到了非常好的临床疗效，皮损炎症和结节都在治疗后数月有所减少，对噬菌体治疗也未产生不良反应。 论文作者称，这项研究结果表明，噬菌体或许是多重耐药感染的一个很有前景的治疗手段。他们也提醒说，今后仍需开展进一步研究，深入理解人体免疫应答和噬菌体疗法的安全性(尤其考虑到免疫功能低下患者发生感染所造成的临床负担)，以及分枝杆菌的耐药性。
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