《Nat Med:新研究表明研究人员在治愈HIV感染方面又迈出了一大步》

  • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
  • 编译者: hujm
  • 发布时间:2023-10-07
  • 如今,HIV感染可以通过药物治疗得到控制。然而,尽管经过 40 年的深入研究,科学家们仍未找到治愈这种疾病的方法。HIV感染者在停止治疗几周后,这种病毒就会反弹。但是,如今,在一项新的研究中,来自丹麦奥胡斯大学和挪威奥斯陆大学等研究机构的研究人员可能又向当今数百万艾滋病病毒感染者的无药生存迈进了一步。相关研究结果于2023年9月11日在线发表在Nature Medicine期刊上,论文标题为“Impact of a TLR9 agonist and broadly neutralizing antibodies on HIV-1 persistence: the randomized phase 2a TITAN trial”。

    去年,这些研究人员已证实在开始接受常规治疗的同时,给刚确诊的HIV感染者注射所谓的抗HIV单克隆抗体,可以增强这些HIV感染者对这种病毒的免疫反应,降低血液中的病毒含量。抗HIV单克隆抗体是一种特异性很强的抗体,通过人工合成大量生产,用于实验性治疗。

    在这项新的研究中,这些作者发现已经接受治疗多年的HIV感染者也能从这种疗法中获益。具体来说,这种抗体治疗可使研究参与者抑制HIV超过三个月。一些参与者在停止常规艾HIV治疗后,仍能自发抑制这种病毒超过 18 个月。

    论文通讯作者、奥胡斯大学临床医学系的 Ole Schmeltz Søgaard 教授希望新发现能让我们离治愈HIV感染更近一些:“这项研究是首次在人体上进行的安慰剂对照临床试验之一,我们在这项临床试验中展示了一种提高人体自身抗击HIV的能力的方法---即使在标准治疗中止的情况下。因此,我们认为这项研究是向治愈迈出的重要一步。”

    抗体恢复免疫力

    在这项临床试验中,来自丹麦、挪威和澳大利亚的研究参与者被随机分为四组:一组接受药物Lefitolimod治疗,这种药物旨在增强免疫细胞对这种病毒的反应;另一组接受两种可以清除这种病毒并增强免疫细胞的免疫反应得抗HIV单克隆抗体(3BNC117 + 10-1074)治疗;第三组接受标准治疗,不使用实验药物;第四组同时接受两种实验药物治疗。

    论文共同第一作者、奥胡斯大学医院的 Jesper Damsgaard Gunst 博士说,这些研究结果非常令人鼓舞:“遗憾的是,Lefitolimod没有带来额外的益处,但我们的研究表明,在暂停常规HIV药物治疗前接受抗HIV单克隆抗体治疗的HIV感染者,会在暂停常规HIV药物治疗后的三个月左右的时间里再次出现HIV感染。此外,三分之一接受抗HIV单克隆抗体的HIV感染者的免疫系统可以部分或完全抑制这种病毒,即使在这些单克隆抗体离开人体后也是如此。”

    继续优化治疗的必要性

    Søgaard 教授强调说,尽管这项研究取得了令人瞩目的成果,但距离治愈还有很长的路要走。首先,这些作者需要优化治疗方法,提高治疗效果。因此,更多的临床试验还在路上。

    “我们的希望是,逐步改进我们的实验性治疗策略,使我们的治疗效果达到 50%、70% 甚至 100%的患者无需服药,既不会复发,也不会感染他人。如果我们能做到这一点,我们就能研制出一种治愈HIV感染的方法,从而改变目前约 3800 万HIV感染者的生活。”

    这些作者目前正在为一项由英国主导的大型临床试验招募参与者,该大型临床试验还将测试两种单克隆抗体抵抗HIV感染的疗效。他们还计划在欧洲开展一项更大规模的研究,以优化单克隆抗体的实验性治疗。

    Søgaard 教授对这些新的临床试验寄予厚望:“我们的假设是,优化后的治疗方法将对HIV和患者的免疫力产生更大的影响。我们希望通过这种方式提高免疫系统永久抑制体内残留病毒的能力。”

    参考资料:

    1. Jesper D. Gunst et al. Impact of a TLR9 agonist and broadly neutralizing antibodies on HIV-1 persistence: the randomized phase 2a TITAN trial. Nature Medicine, 2023, doi:10.1038/s41591-023-02547-6.

    2. Researchers take another big step toward HIV cure
    https://medicalxpress.com/news/2023-09-big-hiv.html

  • 原文来源:https://news.bioon.com/article/6db7e93777a5.html
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    • 大约40年来,全世界的科学家们一直在努力寻找治愈HIV感染的方法。如今,在一项新的1b/2a期、开放标签、随机对照试验中,来自丹麦奥胡斯大学和美国洛克菲勒大学等研究机构的研究人员在这一个目标上取得新的进展。相关研究结果于2022年10月17日在线发表在Nature Medicine期刊上,论文标题为“Early intervention with 3BNC117 and romidepsin at antiretroviral treatment initiation in people with HIV-1: a phase 1b/2a, randomized trial”。论文通讯作者为奥胡斯大学病毒转化研究教授Ole Schmeltz Søgaard博士说。 虽然一直无法找到治愈HIV感染的方法或保护性疫苗,但是当前的抗逆转录病毒药物(ART)在阻止这种疾病方面非常有效。HIV感染者接受ART药物治疗,这可以抑制血液中的病毒载量,并部分恢复免疫系统。然而,如果停止ART药物治疗,血液中的病毒载量会在几周内上升到与开启ART药物治疗前相同的水平---不管患者接受了10年还是20年的疗程。 这是因为HIV隐藏在身体的一些免疫细胞的基因组中,在这项新的研究中,这些作者所采取的干预措施正是靶向这些免疫细胞。他们研究了两种类型的实验药物对最近被诊断出感染HIV的人的影响。 抗体恢复免疫力 来自丹麦和英国的研究参与者被随机分为四组。第一组接受了标准ART药物和实验性药物罗米地辛(Romidepsin),后者是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂,旨在阻止HIV隐藏在人体的免疫细胞中,而第二组接受了标准ART药物和另一种实验性药物3BNC117,后者是一种含有CD4结合位点的抗HIV单克隆抗体,有潜力消除受感染的免疫细胞并加强免疫系统。第三组仅接受标准ART药物,而第四组则接受标准ART药物和这两种类型的实验药物的组合治疗。 论文第一作者、奥胡斯大学医院的Jesper Damsgaard Gunst博士说,“这项新研究的结果非常令人鼓舞。”他解释说,“我们的研究表明,新诊断的HIV感染者在接受标准ART药物治疗的同时接受3BNC117抗体治疗,在治疗开始后病毒载量减少得更快,并形成了更好的抗HIV免疫力,而且如果他们暂停标准ART药物治疗,他们的免疫系统可以部分或完全抑制病毒。” 首次成功的临床试验 在这项临床试验中,这些作者调查了在ART药物治疗开始后不久,用一种具有CD4结合位点的单克隆抗HIV-1抗体3BNC117对新诊断的HIV-1患者进行早期干预,然后用一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂romidepsin,是否会改变HIV-1感染的进程(NCT03041012)。该试验在丹麦的五家医院和英国的两家医院进行。主要终点是分析初始病毒衰减动力学和从基线到第365天含有完整HIV-1前病毒的CD4+T细胞的频率变化。次要终点包括从基线到第365天受感染的CD4+T细胞和病毒特异性CD8+T细胞免疫力的变化、ART药物治疗前血浆HIV-1 3BNC117敏感性、安全性和耐受性以及从第400天开始的12周分析性ART药物治疗中断期间失去病毒学控制的时间。 在接受随机分配治疗的55名新诊断的HIV-1感染者(5名女性和50名男性)中,这些作者发现,与仅接受ART药物治疗相比,早期3BNC117治疗加上或不加上罗米地辛可提高血浆HIV-1 RNA衰减率。此外,与仅接受ART药物治疗相比,3BNC117治疗加速了受感染的免疫细胞的清除。在这四组参与者中含有完整HIV-1前病毒的CD4+T细胞的频率都明显下降。在第365天,与仅接受ART药物治疗相比,早期3BNC117+罗米地辛与HIV-1 Gag特异性CD8+T细胞免疫力增强有关。观察到的3BNC117病毒学和免疫学效应在ART药物治疗前血浆HIV-1包膜蛋白序列对抗体敏感的个体中最为明显。这些结果没有按性别分类。不良事件为轻度至中度,各组之间相似。在20名参与者的12周分析性ART药物治疗中断期间,接受3BNC117治疗的携带敏感性HIV-1毒株的个体比其他参与者更有可能保持病毒学控制。 综上所述,这些作者作出结论,在ART药物治疗开始时,3BNC117能增强血浆中HIV-1病毒和受感染免疫细胞的消除,增强HIV-1特异性CD8+免疫力,并与携带对3BNC117敏感的HIV-1毒株的个体中的持续无ART病毒学控制有关。这些发现有力地支持了在ART药物治疗启动时进行干预,作为限制HIV-1长期存在的策略。 参考资料: Jesper D. Gunst et al. Early intervention with 3BNC117 and romidepsin at antiretroviral treatment initiation in people with HIV-1: a phase 1b/2a, randomized trial. Nature Medicine, 2022, doi:10.1038/s41591-022-02023-7.
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    • 在一项新的研究中,来自美国国家过敏与传染病研究所(NIAID)的研究人员指出一种基于mRNA的实验性HIV疫苗--与两种高效的COVID-19 mRNA疫苗所用的平台技术相同--在小鼠和非人灵长类动物身上显示出了希望。他们的研究结果表明,这种新型疫苗是安全的,并能引发针对一种类似于HIV的病毒(即SHIV)的抗体和细胞免疫反应。与未接种这种疫苗的恒河猴相比,在接种初始疫苗(priming vaccine)以及此后多次接种加强疫苗的恒河猴每次接触猿-人类免疫缺陷病毒(simian-human immunodeficiency virus, SHIV)后的感染风险下降了79%。相关研究结果于2021年12月9日在线发表在Nature Medicine期刊上,论文标题为“A multiclade env–gag VLP mRNA vaccine elicits tier-2 HIV-1-neutralizing antibodies and reduces the risk of heterologous SHIV infection in macaques”。论文通讯作者为NIAID免疫调节实验室的Paolo Lusso博士。 论文共同作者、NIAID主任Anthony S. Fauci博士说,“尽管全球研究界进行了近四十年的努力,但预防HIV感染的有效疫苗仍然是一个难以实现的目标。这种实验性mRNA疫苗结合了几个特点,可能会克服其他实验性HIV疫苗的缺点,因此代表了一种有希望的方法。” 这种实验性疫苗的工作原理与COVID-19 mRNA疫苗类似。不过,该疫苗并不携带SARS-COV-2冠状病毒刺突蛋白的mRNA指令,而是提供制造两种关键HIV蛋白---Env和Gag---的编码指令。接种这种疫苗的动物中的肌肉细胞将这两种蛋白组装起来,产生病毒样颗粒(virus-like particle, VLP),其表面上有许多Env的拷贝。虽然这些VLP因缺乏HIV的完整遗传密码而不能引起感染或疾病,但是它们在刺激适当的免疫反应方面与完整的传染性HIV相匹配。 这些作者报告说,在对小鼠的研究中,两次注射这种形成VLP的mRNA疫苗在所有动物中诱发了中和抗体。由mRNA指令在小鼠体内产生的Env蛋白与完整HIV病毒中的Env蛋白非常相似,这是对之前的实验性HIV疫苗的一种改进。Lusso博士说,“在每个VLP表面上展示多个Env拷贝的HIV包膜蛋白是我们平台的特殊功能之一,它密切模拟自然感染,并可能在激发所需的免疫反应方面发挥了作用。” 这些作者随后在恒河猴身上测试了这种实验性mRNA疫苗:Env-Gag VLP mRNA疫苗。这种疫苗方案的细节在不同的疫苗接种动物亚群中有所不同,但都涉及到用经过修改的疫苗来激发免疫系统,以优化抗体的产生:在初始疫苗接种后,在一年内进行多次加强疫苗接种。加强疫苗包含来自两种HIV亚型的Gag mRNA和Env mRNA,这两种HIV亚型与初始疫苗中使用的一种HIV亚型不同。他们使用多种病毒变体来优先激活靶向Env中更保守的“相同”区域---广泛中和抗体的结合靶标---而不是靶向每种病毒毒株中不同的更多可变区域的抗体产生。 尽管递送的mRNA剂量很高,但是这种疫苗的耐受性很好,只在恒河猴中产生了轻微的、暂时的不良反应,如食欲不振。到第58周时,所有接种疫苗的恒河猴都产生了针对12种不同HIV病毒毒株中大多数毒株的可测量水平的中和抗体。除了诱导中和抗体产生外,这种mRNA疫苗还诱导了强劲的辅助性T细胞反应。 从第60周开始,接受疫苗接种的恒河猴(测试组)和未接受疫苗接种的恒河猴(对照组)每周通过直肠粘膜暴露于SHIV。由于非人灵长类动物对HIV-1不敏感,这些作者在实验中使用嵌合SHIV,因为这种病毒能够在恒河猴体内复制。经过13次每周一次的接种,七只接受疫苗接种的恒河猴中的两只仍然没有被感染。剩下的接受疫苗接种的恒河猴的感染总体上有所延迟,平均在8周后发生。相比之下,未接受疫苗接种的恒河猴平均在三周后就会被感染。 Lusso博士说,“我们如今正在完善我们的疫苗方案,以提高所产生的VLP的质量和数量。这可能会进一步提高疫苗的效力,从而降低产生强大免疫反应所需的初始疫苗接种和加强疫苗的接种次数。如果确认安全有效,我们计划在健康的成人志愿者中进行这种疫苗平台的1期临床试验。” 参考资料: Peng Zhang et al. A multiclade env–gag VLP mRNA vaccine elicits tier-2 HIV-1-neutralizing antibodies and reduces the risk of heterologous SHIV infection in macaques. Nature Medicine, 2021, doi:10.1038/s41591-021-01574-5.