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《在内含子1中插入Alu元素会导致北部猪尾猕猴（Macaca leonina）中APOBEC3G pre-mRNA的异常剪接，可能会降低APOBEC3G介导的HIV-1高变压力。》

  • 来源专题：实验室生物安全
  • 编译者： 张虎
  • 发布时间：2019-12-07

  • APOBEC3家族成员，尤其是APOBEC3F和APOBEC3G，是重要的细胞抗病毒因子。 近来，已将更多注意力集中在针对APOBEC3G的艾滋病治疗上。 为了适当地使用猕猴动物模型来研究APOBEC3相关问题，弄清人类和猕猴APOBEC3之间的差异非常重要。 在这项研究中，我们在猕猴中鉴定了一种新颖且保守的APOBEC3G pre-mRNA替代剪接模式，该剪接模式与人类不同，并且可以减轻APOBEC3G介导的北部猪尾猕猴（HIV）对HIV-1的超变压力。 我们的工作为在猕猴动物模型中正确应用APOBEC3相关问题提供了重要信息，并为人们更好地理解APOBEC3蛋白的生物学功能提供了重要信息。

  • 原文来源：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31776266
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相关报告

  • 《研究发现北平顶猴APOBEC3G异常剪切降低了其对HIV-1基因组编辑压力》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2019-12-23
    • 宿主病毒限制因子APOBEC3、TRIM5α、TRIMCyp、Tetherin、SAMHAD1及Mx2等可直接作用于HIV-1等逆转录病毒，从而限制病毒在宿主细胞中的复制。对宿主限制因子的研究有助于阐明HIV-1复制的分子免疫机制，构建合适艾滋病的动物模型，探究艾滋病药物新靶点和治疗新策略。中国科学院昆明动物研究所郑永唐学科组，前期在旧大陆猴唯一可感染HIV-1的平顶猴中发现了一种新的TRIMCyp融合模式，证明npmTRIMCyp不能限制HIV-1的感染和复制，从而阐明了平顶猴对HIV-1易感的分子机制，首次创建了北平顶猴HIV-1感染模型，HIV-1在北平顶猴体内表现为持续性低水平复制和形成潜伏感染，APOBEC3也诱导了HIV-1病毒的超突变(Liao et al， AIDS， 2007； Kuang et al， Retrovirology， 2009； Pang et al， Sci Bull， 2018； Pang et al， Front Immunol， 2018)。 APOBEC3家族成员，尤其是APOBEC3G (A3G)和APOBEC3F (A3F)，是重要的抗病毒因子，它们通过胞嘧啶脱氨基作用导致病毒基因组突变的机制来抑制病毒的复制。A3G的致突变编辑活性主要表现为病毒基因组5’-GG-3’到5’-AG-3’的突变，而A3F致突变则主要表现为病毒基因组5’-GA-3’到5’-AA-3’的突变。APOBEC3导致的病毒基因组高突变与病毒进化及疾病进程相关。 郑永唐学科组对HIV-1感染北平顶猴的病毒序列进行研究时发现，北平顶猴中HIV-1的基因组突变模式不同于人，北平顶猴体内HIV-1 基因组从5’-GG-3’到5’-AG-3’的A3G特征突变数量异常低，提示北平顶猴A3G存在表达或功能异常。进一步研究发现，北平顶猴A3G蛋白功能并没有异常，且表现出较强的体外致HIV-1突变能力。北平顶猴A3G在基因表达上存在明显的可变剪切，新发现的RNA剪切体因存在2个提前终止密码子，导致其翻译提前终止无法形成正常A3G蛋白。这种异常剪切体的表达显着高于正常A3G剪接体的表达，稀释了正常A3G蛋白，相对削弱了其对病毒的编辑压力。A3G这种异常剪接模式普遍存在于北平顶猴、中国猕猴和食蟹猴。 进一步的机制研究发现，与人A3G基因不同的是，北平顶猴A3G基因第1内含子中插入了Alu序列。Alu序列是灵长类基因组特有的含量丰富的重复序列，也是基因组中最活跃遗传元件之一。Alu序列的插入影响了北平顶猴A3G正常剪接模式，即在没插入Alu序列的情况下，RNA Pol II可以快速加工并呈递至下游的强3'剪接位点，从而有效地与上游弱3'剪接位点竞争，不产生明显的异常剪接体；Alu序列插入延迟了下游强3'剪接位点的出现，这种延迟将为上游弱3'剪接位点剪接反应发生提供更多的机会和时间，从而导致了大量异常剪接体出现，干扰了正常剪接体的产生。体外将插入的Alu序列删除后，北平顶猴A3G异常剪切模式被消除，证明北平顶猴A3G内含子中Alu序列的插入是A3G产生异常剪切的原因。
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  • 《抗Vif的APOBEC3G用于HIV-1基因治疗的慢病毒载体的开发。》
    • 来源专题：实验室生物安全
    • 编译者：苑晓梅
    • 发布时间：2019-11-30
    • 抽象 需要一种无需抗病毒治疗即可控制HIV-1复制的策略，以实现功能性治愈。为了利用限制因子胞苷脱氨酶APOBEC3G（A3G）的先天抗病毒功能，我们开发了可自动将HIV-1 Vif耐药突变体A3G-D128K递送至靶细胞的自激活慢病毒载体。为了避免在病毒产生细胞中减少APOBEC3的表达，从而减少病毒的感染性，设计了一个包含两个A3G-D128K重叠片段的载体，该基因在病毒产生细胞中保持了非活性形式。但是，在靶细胞的转导过程中，直接重复序列之间的逆转录病毒重组在89％-98％的转导细胞中重建了活性A3G-D128K。表达A3G-D128K的慢病毒载体可高效转导CD34 +造血干细胞和祖细胞（> 30％）。 T细胞系CEM，CEMSS和PM1中的A3G-D128K表达通过C-U脱氨作用有效抑制几种HIV-1亚型的扩散感染，从而导致致命的G-A超突变和逆转录抑制。 SIVmac239和HIV-2未被抑制，因为它们的Vif降解了A3G-D128K。 CEM细胞中的A3G-D128K表达在没有检测到抗药性病毒的情况下有效抑制了HIV-1复制> 3.5个月，这表明A3G-D128K耐药性出现的高遗传障碍。因此，HIV-1靶细胞中的A3G-D128K表达是一种潜在的抗HIV基因治疗方法，可以与其他治疗方法结合使用，以治疗HIV-1并进行功能性治愈。抽象 需要一种无需抗病毒治疗即可控制HIV-1复制的策略，以实现功能性治愈。为了利用限制因子胞苷脱氨酶APOBEC3G（A3G）的先天抗病毒功能，我们开发了可自动将HIV-1 Vif耐药突变体A3G-D128K递送至靶细胞的自激活慢病毒载体。为了避免在病毒产生细胞中减少APOBEC3的表达，从而减少病毒的感染性，设计了一个包含两个A3G-D128K重叠片段的载体，该基因在病毒产生细胞中保持了非活性形式。但是，在靶细胞的转导过程中，直接重复序列之间的逆转录病毒重组在89％-98％的转导细胞中重建了活性A3G-D128K。表达A3G-D128K的慢病毒载体可高效转导CD34 +造血干细胞和祖细胞（> 30％）。 T细胞系CEM，CEMSS和PM1中的A3G-D128K表达通过C-U脱氨作用有效抑制几种HIV-1亚型的扩散感染，从而导致致命的G-A超突变和逆转录抑制。 SIVmac239和HIV-2未被抑制，因为它们的Vif降解了A3G-D128K。 CEM细胞中的A3G-D128K表达在没有检测到抗药性病毒的情况下有效抑制了HIV-1复制> 3.5个月，这表明A3G-D128K耐药性出现的高遗传障碍。因此，HIV-1靶细胞中的A3G-D128K表达是一种潜在的抗HIV基因治疗方法，可以与其他治疗方法结合使用，以治疗HIV-1并进行功能性治愈。
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