《每日服用利福喷丁来治疗肺结核:一项随机剂量范围研究》

  • 来源专题:结核病防治
  • 编译者: 李阳
  • 发布时间:2015-03-30
  • 众所周知,控制肺结核的难点在于治疗时间过长(例如治疗药物敏感的患者至少需要6个月),因此亟需制定有效的短期治疗方案以降低治疗难度。目前增加有效治疗方案的对策包括开发新药和现有药物的最佳应用。利福霉素是现在治疗肺结核的关键杀菌药,但是推荐剂量较低,最佳的利福霉素剂量和暴露量有希望能缩短治疗时间。而利福喷丁是利福霉素的替代物,有更长的半衰期和较低的最低抑菌浓度,在动物模型中每日给予利福喷丁有强大的抗结核菌活性,但在人类中最佳剂量和暴露量还属未知。

    基于此,为了明确利福喷丁的耐受性、安全性和抗菌活性,约翰霍普金斯大学医学院的Dorman等人开展了一项随机、多中心且部分盲法的剂量范围研究,发现高剂量利福喷丁治疗肺结核是安全有效的,其相关成果于2015年2月1日发表在《美国呼吸与危重症医学》上。

    该研究的受试者为登记于18个站点(9个在北美、4个在非洲、2个在南美、2个在亚洲、1个在欧洲)、怀疑为肺结核且痰涂片找到抗酸菌的334名成人患者。研究人员将其随机分组,并在强化期的8周内每天分别给予利福喷丁10、15、20mg/kg,或利福平10mg/kg,同时按照指南给予异烟肼、比嗪酰胺和乙胺丁醇治疗。为提高生物利用度,利福喷丁在高脂饮食后1小时内服用,利福平空腹服用。主要的耐受终点是治疗中止。主要的疗效终点是强化期结束后痰培养阴性。

    研究发现,强化治疗结束后利福喷丁组痰培养阴性率明显高于利福平组,具体为利福喷丁组固体培养基上痰培养阴性率为81.3%,在利福喷丁10、15和20mg/kg组痰培养阴性率分别为92.5%、89.4%和94.7%,液体培养基阴性为56.3%;利福平组分别为74.6%、69.7%和82.5%,表明每日给予利福喷丁最高剂量20mg/kg治疗肺结核具有很好的耐受性和安全性,利福喷丁治疗在强化治疗结束后均获得较高的痰培养转阴率。

    最后研究人员指出,利福喷丁高剂量每日给药代替利福平可改善联合化疗的抗菌活性,且这种抗菌活性随着利福喷丁的用量增加而升高,但是否高剂量利福喷丁可将治疗时间缩短为6个月之内还有待进一步研究。

相关报告
  • 《Xpert MTB/RIF检测法与高剂量利福喷丁联用能够更快地清除结核杆菌DNA》

    • 来源专题:结核病防治
    • 编译者:李阳
    • 发布时间:2016-10-14
    • Xpert®MTB / RIF作为一种诊断检测方法兼具敏感性和特异性。此外,Xpert还能揭示循环阈值(Ct)中的定量输出,进而可纵向动态检测痰液中杆菌的载荷量。基于此,来自加州大学旧金山分校、华盛顿特区VA医学中心以及美国CDC等机构的研究人员合作分析了在结核治疗过程中Xpert Ct随着用药剂量的变化情况,旨在评估Xpert Ct用于结核治疗监测的潜在效用,其相关成果于2016年10月12日发表在Journal of Clinical Microbiology上。 先前有一项由美国CDC资助的名为“29X”的结核病临床试验,从10个国际临床试验点连续招募了一批涂阳肺结核患者,用于评估利每日给予患者福喷汀20mg/kg的耐受性、安全性和抗菌活性。此次研究即以从上述患者处采集的连续谈样本为分析对象,在治疗第0、2、4、6、8和12周对患者进行Xpert检测,并采用非线性混合效应模型来表征纵向Ct数据与利福喷丁暴露量之间的关系(浓度-时间曲线下面积[AUC])。 结果显示,与接受标准剂量利福平的受试者相比,接受利福喷丁受试者的Ct变化率更高,而且利福喷丁暴露(未分配剂量)与Ct变化率显著相关(p= 0.02);通过AUC计算可知,利福喷丁药物暴露量每增加100mcg*h/mL,Ct斜率约上升0.11Ct /周(95%可信区间为0.05 – 0.17)。此外,研究还发现利福喷丁用药量增加与Xpert Ct变化率加快(表征着结核杆菌DNA清除加快)有关。 综上所述,Xpert®MTB / RIF检测法的定量输出功能有助于动态检测结核的治疗效果。
  • 《一项有关优化利福平治疗结核病剂量的剂量范围试验研究》

    • 来源专题:结核病防治
    • 编译者:李阳
    • 发布时间:2015-05-04
    • 1971年基于药代动力学、药物毒性及用药成本而推荐的利福平剂量为10mg/kg。而现有的从小鼠和人类试验中获得的数据表明药物剂量的增加可以缩短结核病的疗程。基于此,来自荷兰内梅亨大学医学中心、南非斯泰伦博斯大学、英国圣安德鲁斯大学医学院等机构的研究人员合作评价了与增加利福平剂量相关的安全性、耐受性、药代动力学以及早期杀菌活性,其相关成果于2015年5月1日发表在American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine上。 该研究以药物易感性结核病患者为分析样本,将其分为实验组和对照组:前者共纳入15名患者,并每天分别给予每人20、25、30、35mg/kg剂量的利福平;后者共纳入8名患者,并给予每人每天10mg/kg标准剂量的利福平。两组疗程均为14天,其中研究人员于第二个7天疗程在利福平给药的基础上又给予所有患者每人每天10mg/kg的异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇,并在给药结束后评估了利福平的安全性和药代动力学,以及患者荷菌量的下降情况。 结果显示,5个用药剂量组(10、20、25、30、35mg/kg)出现1级和2级不良反应的患者数量相同,其中有3名患者出现了5级不良反应(有1例可能与肝毒性有关);利福平血药浓度-时间曲线下面积(AUC)及血浆峰浓度的增长比例要高于其剂量增长比例;10、20、25、30、35mg/kg用药组患者在14天疗程中的日均荷菌量下降值分别为0.176、0.168、0.167、0.265和0.261 log10菌落形成单位(CFU)/每毫升痰。 综上所述,在两周疗程中将利福平用药剂量升至35mg/kg是安全性,且患者的耐受性良好;在无封顶效应的前提下,利福平的暴露剂量呈非线性增长趋势;利福平用药剂量越高,对荷菌量下降的预估就越精确。有关该试验研究的详细信息可见www.clinicaltrials.gov(NCT 01392911)。