2024年1月10日，北卡罗来纳大学教堂山分校Gaorav P. Gupta在Nature发表题为MRE11 liberates cGAS from nucleosome sequestration during tumorigenesis的文章，揭示了DNA修复蛋白MRE11在乳腺癌中的意外抑制肿瘤的作用。通过CRISPR筛选，作者鉴定MRE11是限制肿瘤发生的因子之一。机制研究揭示，MRE11不是通过其经典的DNA双链断裂修复功能，而是通过促进细胞质DNA感应器cGAS和下游先天免疫信号的激活来抑制肿瘤形成。
作者首先证明Mre11的敲除通过减弱G2/M检查点并导致基因组不稳定性增强，加速了小鼠乳腺肿瘤的发生。然后他们进一步表明，MRE11通过促进cGAS-STING胞质DNA感应途径的激活，在过表达MYC并且缺乏p53的乳腺上皮细胞中促使p53独立的细胞周期停滞。具体内容上MRE11上调了干扰素刺激基因并诱导细胞静止。
接下来，作者阐明了MRE11如何在响应胞质DNA和由致癌应激引起的微核（micronuclei）形成时激活cGAS。尽管cGAS可以直接结合双链DNA，但其活性在与微核中富集的核小体的高亲和力结合时被强烈抑制。作者证明MRE11-RAD50-NBS1（MRN）复合物与核小体片段的结合使cGAS从核小体中解离，从而使其能够被胞质DNA激活。他们通过生化实验证明，MRN破坏了cGAS-核小体的结合以及cGAS依赖的核小体堆叠。对MRE11的CRISPR敲除影响了cGAS对转染DNA、电离辐射诱导的微核以及复制应激的激活。
最后，作者阐述了MRE11-cGAS-STING信号如何通过激活坏死样细胞死亡效应子ZBP1来抑制肿瘤发生。单细胞RNA测序显示，在MRE11依赖的情况下，G1阻滞的乳腺上皮细胞中富集了Zbp1和其他炎性基因。对MRE11、cGAS或ZBP1进行敲除或药物抑制减弱了坏死样细胞死亡和免疫激活。对人类乳腺癌的分析表明，低ZBP1表达，可能是MRE11-cGAS-ZBP1信号缺陷的一个指标，与增加的基因组不稳定性和降低的存活率相关——特别是在三阴性乳腺癌中。
总之，这项研究揭示了DNA损伤的先天免疫感知如何作为一个关键的肿瘤抑制机制，而对MRE11-cGAS-ZBP1轴的损害则促进了对致癌应激的耐受性。作者确立了MRE11作为连接DNA修复与胞质监视途径激活的关键介质。
