《铁蛋白药物载体(FDC)用于肿瘤靶向治疗》

  • 来源专题:重大新药创制—研发动态
  • 编译者: 杜慧
  • 发布时间:2019-11-01
  • 铁蛋白是一种铁存储蛋白,在铁稳态和细胞抗氧化中起关键作用。由于其独特的结构,该结构具有24个可自我组装的亚基和能够封装药物的中空空腔,并且其外表面可以进行基因和化学修饰以实现其他功能,因此铁蛋白最近已成为一种有前途的药物输送工具。最近的研究表明,未修饰的人重链铁蛋白在包括肺癌和乳腺癌在内的不同类型的肿瘤组织中与其受体转铁蛋白受体1(TfR1)结合,从而凸显了铁蛋白在靶向肿瘤的潜在应用。在这篇综述中,我们考虑了铁蛋白药物载体(FDC)对于肿瘤药物递送的许多有利特性。特别与抗体偶联药物(ADC)相比,铁蛋白在包括药物负载能力,热稳定性和易生产性在内的一系列属性中都显示出优越性。因此,FDC的出现可能是靶向癌症治疗的下一阶段。

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    • 编译者:杜慧
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    • 癌症纳米药物中的主动靶向已被认为是促进肿瘤细胞主动摄取肿瘤坏死因子的一种成功方式。目标载体复合物中靶向部分的应用可以在区分肿瘤和健康组织中发挥重要作用。作为配合物的主要部分的药物载体可以是聚合物纳米颗粒,胶束,脂质体,纳米凝胶和碳纳米管。抗体是对靶向药物纳米颗粒缀合物具有最高亲和力和特异性的天然配体之一。然而,诸如大小和长循环半衰期的限制阻碍了临床研究中的可重复制造。因此,新颖的方法已经朝向使诸如scFv,Fab,纳米抗体,双特异性抗体,双功能抗体,双抗体和微型抗体的片段保持其功能潜力的常规抗体最小化和工程化。本文对不同形式的抗体片段进行了综述。
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    • 来源专题:战略生物资源
    • 编译者:李康音
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    • 2024年6月26日,华盛顿大学David Baker、Stephanie Berger共同通讯在Cell发表题为Preclinical proof of principle for orally delivered Th17 antagonist miniproteins的文章,发明了一种新的口服微蛋白(miniprotein),可有效靶向IL-23通路。 作者提出了一种计算设计方法,以产生对IL-23R和IL-17具有显著亲和力的小蛋白。通过计算建模和实验验证相结合,研究人员设计了与靶标结合的微蛋白,其纳摩尔亲和力较低,与抗体的纳摩尔亲和力相当,但分子大小只有抗体的一小部分。这项研究的关键发现之一是这些微小蛋白质的显著稳定性。它们耐高温、耐酸和蛋白水解,是口服给药的理想候选者。这种稳定性对于确保微小蛋白质在胃肠道的恶劣环境中存活并到达其在体内的靶位点至关重要。 研究人员使用饱和诱变来确认预测的微蛋白的单体结构和结合模式。这项技术使他们能够识别参与靶结合的关键残基,并优化小蛋白序列以增强效力和稳定性。作者发现他们的微蛋白在体外有效阻断了IL-23或IL-17介导的细胞信号传导,证明了其作为治疗剂的潜力。 为了进一步增强这些小蛋白的治疗潜力,研究人员将两个hIL-17A结合结构域与柔性肽连接体连接,这通过亲和性将小蛋白的效力提高了2800倍。该策略利用了小蛋白与IL-17A同源二聚体的两个对称结合位点结合的能力,从而显著提高了其功效。此外,研究表明,衍生自微小蛋白的3–4 kDa肽抑制剂结构能够阻断IL-23介导的细胞信号传导。这些较小的肽具有更强的肠道通透性和组织扩散率,有可能提高治疗剂的生物利用度。使用原代细胞培养物和来源于皮肤细胞的人类类器官的体外实验表明,微小蛋白有效地阻断了IL-23或IL-17介导的炎症。这些发现突出了这些微小蛋白在细胞水平上靶向自身免疫性疾病潜在机制的潜力。 在大鼠中的药代动力学研究表明,口服给药后,IL-23R拮抗微小蛋白在胃肠道和血清中达到了治疗相关的浓度。这是一项重大成就,因为它表明这些微小蛋白质可以有效绕过肠道上皮屏障,将其治疗有效载荷输送到靶组织。作者涉及的头号微小蛋白23R-91的预测免疫原性较低。其高稳定性和溶解性,以及对蛋白水解降解的抗性,是导致其免疫原性潜力低的因素。这对于长期治疗应用尤其重要。 最后,作者在人源化结肠炎小鼠模型中证明口服23R-91的疗效。尽管是口服给药,但这种小蛋白在改善结肠炎症状方面与临床单克隆抗体(mAb)一样有效。这是一项了不起的壮举,因为它挑战了传统观点,即生物制剂必须非肠道给药才能有效。 总之,这项研究为新时代的口服生物制剂奠定了基础,该制剂可以有效靶向自身免疫性疾病。新设计的微蛋白为传统抗体疗法提供了一种很有前途的替代方案,有可能提高患者的便利性、安全性和成本效益。随着研究人员继续提炼这些微小蛋白质并探索其治疗应用,它们对个性化医学和治疗广泛炎症疾病的未来注入了新的希望。