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《Nature | 通过表观基因组编辑在体内进行持久高效的基因沉默》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2024-02-29

  • 2024年2月28日，意大利IRCCS圣拉斐尔科学研究所的研究人员在 Nature 期刊发表了题为Durable and efficient gene silencing in vivo by hit-and-run epigenome editing的研究论文。

    改变疾病相关基因的表达有望治疗人类疾病。基因组编辑方法已经取得了一些成功，但有人担心破坏DNA引入序列变化可能会导致不需要的变异或意料之外的脱靶活性。表观遗传编辑是一个有吸引力的替代方案，它改变修饰DNA的化学组却不改变基因序列，但持续沉默目标基因仍难以实现。该研究显示，无需永久性基因组编辑，也可对一个控制胆固醇水平的基因做到长效抑制。这一靶向表观遗传沉默的效果在小鼠中持续近1年，令循环胆固醇水平下降。研究结果展示了表观遗传沉默治疗疾病的潜力。

    PCSK9基因表达的PCSK9蛋白能够与与肝细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDL-R）结合，使LDL-R降解，从而升高血浆中低密度脂蛋白水平。低密度脂蛋白是一种富含胆固醇的脂蛋白，当其过量时，它携带的胆固醇会在动脉壁上积累，容易引起动脉硬化等心血管疾病。因此低密度脂蛋白也被称为“坏胆固醇”。如果降低PCSK9基因的表达或抑制PCSK9蛋白与LDL-R的结合，就能降低血浆中低密度脂蛋白胆固醇水平，从而预防心血管疾病的发生。

    在这项研究中，研究团队描述了一种方法以沉默小鼠Pcsk9基因，他们筛选了能识别目标基因的不同DNA结合平台，发现锌指蛋白效果最好。然后他们使用脂质纳米颗粒（LNP）递送表观遗传编系统到小鼠体内，脂质纳米颗粒进而循环到肝脏。一次注射表观遗传编辑器能实现有效、持续沉默小鼠的Pcsk9基因，几乎减半了循环PCSK9蛋白水平长达330天（实验结束时）。进一步改进他们的方法，可降低PCSK9水平达到传统基因编辑的水平（高达75%）。

  • 原文来源：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07087-8
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  • 《Science丨体内编辑肺干细胞，对小鼠进行持久基因校正》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-06-19
    • 2024年6月13日，德克萨斯大学西南医学中心团队联合凯斯西储大学团队和ReCode Therapeutic合作在Science杂志上发表了题为In vivo editing of lung stem cells for durable gene correction in mice的研究论文。报道了肺部选择性脂质纳米颗粒（Lung SORT LNPs）成功在囊性纤维化小鼠模型的肺部实现对致病基因的修正。此项研究可能为囊性纤维化和其他遗传性肺病患者带来希望。 与常见的针对肺部递送的吸入法（由于给药方便，适合蛋白质替代疗法）相比，静脉注射的 SORT LNPs 通过避免疾病相关的粘膜屏障，并且由于肺内皮床与 LNPs 的紧密接触，可能更有机会进入肺基底干细胞。Siegwart团队最初使用经过基因改造的健康小鼠进行实验，使得经过基因编辑的细胞会发出红光。然后，他们通过静脉注射递送包含靶向肺部的基因编辑工具的 SORT LNPs。肺部持续的红光表明带有编辑基因的细胞至少存在了22个月。进一步的研究表明，超过70%的小鼠肺干细胞被基因编辑了。这种治疗方法对大约10%的囊性纤维化患者尤其有益，这些患者的疾病是由CFTR基因罕见突变或一种称为无义突变（例如 R553X）的特定突变类型引起的。Trikafta 无法治疗他们的疾病，而 Trikafta (Vertex)是目前囊性纤维化的黄金标准疗法。 在另一项实验中，研究人员使用 SORT  LNP对携带 R553X/F508del 突变的囊性纤维化患者分离出的肺细胞进行了碱基编辑，这些细胞在气液界面上培养，可以模拟肺部上皮细胞结构和功能，被认为是预测临床治疗效果的有力指标。实验表明，针对R553X突变基因的碱基编辑成功恢复了约53%的囊状纤维化跨膜转导调节子(CFTR) 的功能，这一结果与接受正对F508del突变的 Trikafta 治疗组在该实验中的结果相当。接下来，研究人员使用携带 R553X 突变的小鼠模型进行实验。尽管囊性纤维化的小鼠模型不会表现出人类囊性纤维化的呼吸系统症状，但它们确实与健康小鼠相比具有明显的生理差异。实验表明，碱基编辑在这种疾病模型中也取得了成功。 这些结果表明，基于器官选择性的脂质纳米颗粒 （SORT） 的基因编辑疗法有望长期治疗囊性纤维化和其他遗传性肺病。后续更多的研究需要在具有囊性纤维化症状的动物模型中验证这种方法，并确保这种潜在疗法的安全性。
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