甲基丙二酸血症（MMA）是一种严重的代谢紊乱，最常见的病因是甲基丙二酰辅酶A突变酶（MMUT）基因的突变。 MMA患者往往会经历多系统的疾病表现，即使在肝移植后也仍然存在神经系统疾病进展的风险。因此，将MMUT输送至中枢神经系统（CNS）可能会为患者提供神经保护，甚至可能为治疗带来好处。
为了专门针对MMA患者大脑的治疗，来自美国NIH的Charles P. Venditti团队开发了一种神经营养性的PHP.eB载体，该载体使用CaMKII神经特异性启动子来限制MMUT转基因在神经中的表达，并载有上述基因的腺相关病毒（AAV）载体递送给患有MMA的小鼠模型。相关结果发表在最近的《Molecular Therapy》杂志上。
首先，作者调查了野生型小鼠各个组织中的天然Mmut表达情况。对此，作者奶收集了未经治疗的野生型杂合子Mmut +/-小鼠的各个部位组织，包括大脑，肝脏，肾脏，心脏和骨骼肌。 RNA原位杂交显示：在所有研究的大脑区域（包括纹状体，脉络丛，海马，中脑，脑桥，丘脑和大脑皮层）均表达天然Mmut蛋白。其染色点位于细胞内的，且呈弥散状。对非CNS组织的分析显示，天然Mmut在肾脏和肝脏中的表达最高，骨骼肌和心肌中呈较低的水平。
然后，作者使用AAV报告基因载体试图向小鼠中枢神经系统中传递目的基因。Mmut –/–小鼠， TgINS-MCK-Mmut小鼠和Mmut +/-小鼠在出生当天接受眶后窦AAV-GFP报告载体注射治疗，并在第21天收集组织进行检测。通过eGFP的表达检测AAV的传递情况。通过对整个大脑区域进行成像发现，AAV在脉络丛中的传递效率最高。通过将GFP和神经元标记NeuN共同染色，发现 PHP.eB和AAV9载体能够在纹状体中指导GFP的表达。此外，基因型对GFP + / NeuN +细胞的分布没有显著影响。
此外，研究结果表明 PHP.eB-AAV载体可传递至包括纹状体在内的多个大脑区域，并能使MMUT在基底神经节中高水平表达。在中枢神经系统特异性校正MMUT表达后，与疾病相关的代谢产物甲基丙二酸和2-甲基柠檬酸在被治疗的MMA小鼠血清中显著降低。上述结果表明，使用嗜神经性衣壳将MMUT表达靶向CNS，可降低甲基丙二酸血症中循环代谢产物的负荷，并进一步突出了在肝组织外进行靶向治疗对有机酸代谢紊乱的益处。
