圣地亚哥，2020年6月8日/美通社/——Neurocrine Biosciences, Inc.(纳斯达克:NBIX)今天公布了crinecerfont (NBI-74788)完成的开放标签、多剂量、剂量发现II期临床研究的积极数据，显示患有典型先天性肾上腺增生(CAH)的成人患者的所有三种关键疾病激素标志物均有显著降低，CAH是一种影响肾上腺的遗传疾病。Crinecerfont治疗产生有意义的减少促肾上腺皮质激素(ACTH)和升高17-hydroxyprogesterone (17-OHP)水平(54%到75%)剂量研究,结合剂量减少雄烯二酮(A4)的水平,从21%到64%不等(图1)。在Crinecerfont的最高剂量(100毫克每日两次),在第14天，75%的患者对三种激素指标的反应较基线至少降低了50%(表1)。使用crinecerfont治疗耐受性良好，安全性良好，无相关严重不良事件报道。在两个或更多的参与者报告的不良事件包括头痛，上呼吸道感染，疲劳，挫伤，失眠和恶心。第二阶段研究的完整的数据集评估安全,耐受性,crinecerfont的药代学和药效学,试验性,口腔、非甾体类促肾上腺皮质激素的释放因子1型(CRF1)受体拮抗剂,可作为记录的一部分表现内分泌学会ENDO在线2020年的会议。
“对于典型的CAH患者来说，仍然需要能够耐受良好的有效治疗方案。患有这种遗传性疾病的患者需要糖皮质激素替代疗法，但通常需要高剂量来控制肾上腺雄激素的过量产生。同时,慢性supraphysiologic大量的糖皮质激素治疗的副作用会导致严重的长期健康影响包括骨质流失和代谢障碍,”Richard Auchus说,医学博士,博士,这项研究的首席研究员和内科教授的代谢,内分泌和糖尿病在密歇根药。“令人鼓舞的是，crinecerfont，一种非甾体类药物，对典型CAH患者的三个关键疾病生物标记物提供了有意义的降低。”这些数据表明crinecerfont有改善CAH症状和减轻这些患者每日糖皮质激素暴露负担的潜力。希望这种方法可以提供一种新的治疗选择，更好地管理典型CAH的雄激素过剩，同时减轻当前治疗方案的不良后果。”
Neurocrine Biosciences计划在2020年下半年启动一项crinecerfont在典型CAH成人患者中的单一、全球注册研究。典型的CAH是一种遗传性疾病，其中酶缺乏改变肾上腺类固醇的产生。由于这种缺乏，肾上腺不能产生足够的皮质醇，有时也不能产生醛固酮，从而导致潜在的生命危险。
“我们很高兴crinecerfont能够有效地降低典型CAH患者的肾上腺雄激素和其他疾病的关键生物标记，并且在这项研究中耐受良好，”Neurocrine Biosciences首席医学官Eiry W. Roberts医学博士说。此外，在一项针对典型CAH成年人的全球登记研究中，该研究的数据成功地确定了一种有效的给药方案，以便进一步评估。我们希望证明crinecerfont是一种有价值的非甾体类药物，可用于治疗典型CAH的累赘症状，同时减少对糖皮质激素的慢性过敏上剂量的需要。”
Crinecerfont二期研究设计
II期开放标签、多剂量、剂量发现研究评估了crinecerfont在18例典型21-羟化酶缺乏CAH成人中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。该研究的顺序队列设计评估了四种crinecerfont口服给药方案:睡前50mg(队列1;n = 8);睡前100mg(队列2;n = 7);100毫克，每日一次，伴晚餐(队列3;n = 8);每天两次，随餐服用100毫克(队列研究4;n = 8)。组1和组2的参与者可以加入组3和/或组4。每个方案连续使用14天。在基线和连续14天给药后的24小时内测量CAH患者的关键疾病激素标志物ACTH、17-OHP和A4。
关于典型先天性肾上腺增生症(CAH)的探讨
典型的CAH是一种遗传性疾病，其中酶缺乏改变肾上腺类固醇的产生。由于这种缺乏，肾上腺不能产生足够的皮质醇，有时也不能产生醛固酮，从而导致潜在的生命危险。皮质醇的缺乏刺激垂体释放高水平的促肾上腺皮质激素(ACTH)，导致肾上腺雄激素水平过高。这些水平会导致女性男性化、月经异常、多毛、痤疮、儿童生长加速和性早熟(导致男性和女性身材矮小和生育问题)。
皮质类固醇是目前的治疗标准，用于纠正内源性皮质醇缺乏和降低高促肾上腺皮质激素水平和雄激素过剩。然而，抑制ACTH所需糖皮质激素的剂量和持续时间往往远高于正常的皮质醇生理水平，这可能会导致典型的医源性库欣综合征的严重并发症，包括代谢问题、骨丢失、生长障碍和感染风险。典型的CAH在美国约有2万至3万人，在欧洲约有5万人。
