SARS-CoV-2的Delta变体已经席卷了整个地球，在短短几个月内成为主导变体。在一项新的研究中，来自美国波士顿儿童医院的研究人员解释了为何Delta变体如此容易传播并如此迅速地感染人们。它还为开发下一代COVID-19疫苗和治疗方法提出了一种更有针对性的策略。相关研究结果于2021年10月26日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Membrane fusion and immune evasion by the spike protein of SARS-CoV-2 Delta variant”。
去年春天，论文通讯通讯、波士顿儿童医院的Bing Chen博士展示了几个早期的SARS-CoV-2变体（Alpha、Beta、G614）如何变得比原始病毒更具传染性。每种变体（Alpha、Beta、G614）都获得了一种基因变化，使得这种病毒表面的刺突蛋白变得稳定，而目前的COVID-19疫苗都是基于这种刺突蛋白开发出来的。但是不久之后出现的Delta变体是迄今为止已知的最具传染性的变体。Chen及其同事们开始了解其中的原因。
Chen说，“鉴于Delta变体在所有的变体中脱颖而出，我们认为一定有非常不同的事情发生。我们发现了Delta变体的一个特性，我们认为这个特性决定了它的传播性，而且到目前为止似乎是Delta变体所独有的。”
快速融合，快速进入宿主细胞
SARS-CoV-2要感染我们的细胞，它的刺突蛋白必须首先附着在一种叫做ACE2的受体上。然后，这些刺突蛋白会急剧改变形状，折叠起来。这种折叠运动使这种病毒的外膜与我们的细胞膜融合，从而使这种病毒得以进入我们的细胞。
Chen及其同事们使用两种基于细胞的检测方法，证实Delta变体的刺突蛋白特别擅长于膜融合。这使得模拟的Delta变体能够比其他五种SARS-CoV-2变体更快更有效地感染人类细胞。特别是当人类细胞中ACE2受体的数量相对较少时，Delta变体的优势更加明显。
Chen解释说，“膜融合需要大量的能量，并且需要一种催化剂。在不同的SARS-CoV-2变体中，Delta变体在催化膜融合的能力方面表现突出。这解释了为什么Delta变体的传播速度要快得多，为什么你在较短的接触后就能感染它，以及为什么它能感染更多的细胞并在体内产生如此高的病毒载量。”
以结构为依据，设计干预措施
Chen及其同事们还研究了SARS-CoV-2变体中的突变如何影响这种刺突蛋白的结构。他们使用原子级分辨率的低温电镜，对来自Delta、Kappa和Gamma变体的刺突蛋白进行了成像，并将它们与来自先前已表征的G614、Alpha和Beta变体的刺突蛋白进行了比较。
这六种SARS-CoV-2变体都显示了我们的免疫系统所识别的刺突蛋白的两个关键部分的变化：与ACE2受体结合的受体结合结构域（RBD）和N端结构域（NTD）。任何一个结构域的突变都会使我们的中和抗体不能够与刺突蛋白结合，也就无法遏制这种病毒。
这张带状图显示了在与靶细胞融合之前Delta变体刺突蛋白的结构，突出显示了NTD突变E156G、T19R、F157del、R158del和G142D，以及RBD突变L452R和T478k。图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abl9463。
Chen说，“我们首次注意到Delta变体的NTD发生了很大的变化，这是它对中和抗体产生抵抗力的原因。它的RBD也发生了变化，但这导致了它的抗体抵抗力的微小变化。Delta变体仍然对我们测试的所有RBD靶向抗体保持敏感。”
Chen及其同事们在观察其他SARS-CoV-2变体时发现，每种变体都以不同的方式修改了NTD，改变了它的轮廓。RBD也发生了突变，但变化更为有限。RBD的整体结构在各种变体中保持相对稳定，也许是为了保持这种刺突蛋白与ACE2受体结合的能力。因此，他们认为，RBD是下一代疫苗和抗体治疗的一种更有利的靶标。
Chen阐述说，“我们不想要靶向NTD，因为这种病毒可以迅速发生突变并改变它的结构；NTD是一种不断变化的靶标。靶向RBD可能是最有效的---将免疫系统集中在这个关键的结构域上，而不是整个刺突蛋白。”
参考资料：
Jun Zhang et al. Membrane fusion and immune evasion by the spike protein of SARS-CoV-2 Delta variant. Science, 2021, doi:10.1126/science.abl9463.
