2020年1月3日，国际著名病原学权威期刊PLoS Pathogens在线发表了苏州大学生物医学研究院郑慧教授团队题为“USP12 translocation maintains interferon antiviral efficacy by inhibiting CBP acetyltransferase activity”的论文，揭示了USP12通过抑制CREB结合蛋白CBP的乙酰转移酶活性调控干扰素(IFNs)抗病毒效能的信号机制。
CREB结合蛋白(CREB-binding protein，CBP)是一类重要的乙酰转移酶，通过乙酰化细胞内多种蛋白，从而广泛调控细胞信号通路以及基因转录表达。因此，如何精准的控制细胞内CBP介导的乙酰化反应显得尤为重要。尽管一些文献表明，CBP乙酰转移酶活性受到蛋白翻译后修饰以及某些病毒蛋白的调控，然而，调控CBP乙酰转移酶活性的细胞内在抑制因子尚未见报道。郑慧教授团队经过深入研究，发现去泛素酶USP12通过与CBP的HAT区结合，从而抑制CBP的乙酰转移酶活性。因此，USP12可能是CBP蛋白的细胞内在抑制子。有趣的是，进一步研究发现，USP12在IFNs刺激后会从细胞质转移到细胞核（图1）。
并且，USP12的核易位发挥了重要的信号调控作用：细胞质中USP12的减少显著促进了CBP诱导的IFNs受体(IFNAR2)以及STAT2的乙酰化，从而显著增加ISGF3复合物的形成，进而增强IFNs信号通路的活化和传导；核内USP12的增加则会显著抑制CBP介导的p-STAT1的乙酰化，从而抑制了p-STAT1与磷酸酶TCPTP的结合，进而维持细胞核内p-STAT1的水平以及随后的IFNs介导的抗病毒免疫应答（图2）。并且，研究还进一步发现，USP12对于 CBP乙酰转移酶作用以及IFNs先天抗病毒免疫应答的调控，并不依赖其去泛素化酶活性。因此，该研究也揭示了USP12的一个非去泛素化酶新功能。
综上，USP12/CBP的相互作用可能为细胞乙酰化调节提供一个关键的制衡作用。当这种平衡被打破时，可能有利于不同刺激下细胞信号通路的激活。该研究拓展了人们对CBP乙酰转移酶活性基本调控的认识，并有望为增强临床IFNs抗病毒治疗效果提供新的靶点。
苏州大学博士研究生刘锦（现工作于苏州大学附属传染病医院）和硕士研究生金林聪为该论文第一作者，郑慧教授为论文的通讯作者。郑慧教授目前聚焦IFNs抗病毒治疗活性的研究，在深入挖掘IFNs抗病毒效能的研究方向上取得了一系列有影响力的进展，相关成果有望促进临床上IFNs抗病毒感染的治疗效力。该研究得到国家自然科学基金(31570865，31770177，31970846)、国家重点研发计划（2018YFC1705500）等项目的资助。
原文链接：
https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1008215
