这个潜在的宿主是HIV抵抗治疗的最后堡垒。但是它很难被摧毁，因为它是看不见的:储存在细胞里的病毒是休眠的，所以它们的表面没有任何病毒蛋白质会泄露它们。
因此，科学家们一直在努力了解艾滋病毒携带者体内的宿主是什么样子的。而在不了解这一点的情况下，他们几乎不希望能够针对这个宿主使用能够消除或减少它的疗法，从而永远消除人们感染艾滋病毒的希望。
为了找到储存细胞，科学家们必须通过激活从感染者身上收集的细胞来唤醒病毒。一旦被唤醒，病毒就会产生标记其宿主细胞表面的蛋白质，这给研究人员找到和研究这些细胞提供了一个把柄。然而，重新激活病毒的过程会导致细胞生物学上的变化，从而模糊了它们最初的身份。因此，构成潜在蓄水池的细胞——也被称为潜在细胞——的真实身份仍然难以捉摸。
为了克服这个问题，Gladstone科学家Nadia Roan博士利用了她之前开发的一种方法，将重新激活的储存细胞回溯到它们最初的潜在状态。利用这种方法，Roan和她的团队绘制出了8名艾滋病毒感染者储存细胞的图谱，他们最近在《eLIFE》杂志上报道了这一图谱。
“我们的发现挑战了之前对水库构成的一些假设，”Roan说，他也是加州大学旧金山分校的泌尿学副教授。“此外，我们对宿主细胞的详细图谱将使我们更容易在感染个体中找到这些细胞，这将从根本上改变对潜在宿主的研究方式。”
对付疯狂的方法
先前的研究表明，宿主是由记忆T细胞组成的，这是免疫系统中保存过去感染记忆的细胞子集。这些细胞可以在体内长时间处于静止状态，等待以前遇到的病毒的新感染将它们唤醒。这使它们成为艾滋病毒的完美藏身之处。
但是记忆T细胞有很多种类型，科学家们普遍持有的观点是，记忆T细胞的潜在蓄水池是由随机分类的记忆T细胞组成的，而不是一个特定的子集。
Roan说:“如果是这样的话，瞄准潜伏感染的细胞作为治疗策略将会更加困难。”
以前对细胞库的研究大多依赖于对细胞表面的少量蛋白质的检测。然而，用Roan的方法，她的团队可以同时跟踪近40种蛋白质，这大大提高了它们区分紧密相关细胞的能力。研究人员还可以比较重新激活之前和之后的细胞数量，从而将每个重新激活的细胞与最类似的预激活细胞匹配起来，就像时光倒流一样。
“这有点像在细胞上实现面部识别技术，”Roan说。“你可以把它想象成一张50多岁的人的照片，试图在他们的高中年鉴中认出他们。尽管个体的外貌会随着年龄的增长而变化，但你仍然可以通过寻找他们的特征组合来识别他们。同样，潜伏细胞在被重新激活时也会发生变化，但它们仍然保留了一些原始的特性，我们可以通过一次追踪40种蛋白质来捕获这些特性。”
Roan的研究小组从8名接受抗逆转录病毒治疗的病人身上收集了数百万个细胞，并对这些细胞进行了分析。这些细胞来自献血者的血液和肠道，肠道被认为是接受这种治疗的人体内病毒持久性的主要部位。科学家们还从一位捐赠者的淋巴结中获得了细胞。
“储存细胞不仅存在于血液中，也存在于身体的各种组织中，”杰森·尼德曼说，他是罗恩实验室的高级研究员，也是这项研究的第一作者之一。“我们想知道血液中的储存细胞和其他部位的储存细胞是如何比较的。”
该团队首先建立了一个CD4+ T细胞(HIV可能感染的T细胞类型)图谱，基于这些细胞包含的40种蛋白质的分类。然后，他们将每个个体重新激活的细胞与相应的图谱进行比对，以找到最相似的图谱细胞。这种最相似的细胞被认为代表了潜伏感染细胞从潜伏状态中苏醒之前的原始状态。
“让我们有些惊讶的是，我们发现血液库并不是随机分布在记忆T细胞中，”格拉德斯通的科学家、该研究的第一作者之一罗晓宇博士说。相反，血液样本中的储存细胞在图谱上绘制出几个不同的区域。更重要的是，来自不同捐赠者的蓄水池细胞彼此相邻，表明它们有共同的特征。”
在比较血液、淋巴结和肠道样本时，研究小组还发现了血液和组织细胞之间的重要差异，但也发现了一些共享标记，特别是肠道和淋巴结细胞之间的差异。
Roan说:“存在于人群和组织类型之间的共同特征给了我们希望，有一天我们可以设计出一次性针对大部分宿主的治疗方法，并且对许多感染者有效。”
对水库有更深入的了解
目前，研究小组热衷于利用他们的发现来更多地了解储层。
Roan说:“使这一领域烦恼的一个问题是，大多数宿主细胞都含有有缺陷的HIV基因组。”“这些细胞并不构成最具临床意义的HIV病毒库，因为即使它们被重新激活，它们也不会产生传染性病毒。”
这种情况使得我们很难找到真正重要的宿主细胞——那些拥有能够进行复制和感染的病毒基因组的细胞——它们只占宿主细胞总数的1%。
然而，Roan和她的团队发现，当他们使用他们鉴定的共享标记从供体样本中提取细胞时，他们可以获得超过50%的储存细胞含有完整病毒基因组的细胞群。
“这些结果表明，完整和有缺陷的病毒保存在不同的细胞亚群中，”Roan说。“现在我们可以更容易地识别出能够产生传染性病毒的宿主细胞，我们可以开始阐明这些细胞是如何在感染者体内持续存在一段时间的。”
感染性库细胞的另一个问题是它们一开始非常罕见——CD4 T细胞可能只有百万分之一——这使得获得足够的具有复制能力的库细胞来进行实验变得更加困难。Roan的研究小组发现的标记物使研究人员能够将供体样本中的感染性库细胞比例增加100倍甚至更多，从而缓解了这一问题。
Roan说:“通过增加感染库细胞的接触，我们开启了进行各种以前不可能的实验的可能性，这些实验可以极大地改善我们对库细胞的理解。”“特别是，它可能允许发现未预料到的——甚至是独特的——潜伏细胞标记物，这可能会加快设计新的根除艾滋病毒疗法。”
