《JEM:新研究揭示乙肝病毒的致病机制》

  • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者: hujm
  • 发布时间:2020-08-15
  • 乙型肝炎病毒(HBV)引起的感染是目前全球范围内主要的公共卫生问题。尽管有有效的保护性疫苗,根据世界卫生组织的估计,全世界仍有超过2.5亿人存在慢性感染。 HBV感染与肝硬化,肝衰竭和肝细胞癌相关,每年导致约100万人死亡。迄今为止,尚无能完全消除该病毒并为慢性HBV感染提供治疗的特异性方法。

    为了增进对抗HBV感染的抗体应答反应的了解,巴斯德研究所(Institut Pasteur and Inserm)的科学家与瑞士罗氏创新中心(Roche Innovation Center)合作,从HBV疫苗接种者和自然康复患者血液中分离出了记忆B细胞,并且生产、鉴定了针对病毒被膜抗原(HBsAg)的人单克隆抗体。

    为了研究针对乙型肝炎病毒感染的保护作用的抗体应答,并详细分析针对该病毒的抗体的特性,巴斯德免疫学实验室与瑞士罗氏创新中心合作,生产并鉴定了约100种HBV表面抗原(HBsAg)特异性的人单克隆抗体。

    巴斯德研究所体液免疫学实验室负责人,研究人员Hugo Mouquet解释说:“研究表明,接种疫苗或自然感染康复个体体内会产生针对HBsAg的不同区域的各种各样的抗体。”在康复患者体内产生的绝大多数抗HBsAg抗体具有中和作用,能够与世界各地流行的不同HBV亚型反应。除了在低浓度下具有体外中和能力外,HBV感染小鼠模型中测试结果表明,候选抗体分子还有助于体内病毒血症的大幅下降。其中,分离得到的广谱性中和抗体Bc1.187促进了感染HBV小鼠的病毒血症症状显著缓解,在某些小鼠中,感染得到了长期的控制。

    Hugo Mouquet说:“因此,针对HBsAg的中和抗体似乎在慢性感染患者的康复过程中起关键作用,其中,抗体Bc1.187是一种用于治疗慢性HBV感染患者的潜在工具。”

  • 原文来源:https://medicalxpress.com/news/2020-08-hepatitis-natural-immunity-mechanisms.html;https://rupress.org/jem/article/217/10/e20200840/151888/Potent-human-broadly-neutralizing-antibodies-to;http://news.bioon.com/article/6777189.html
相关报告
  • 《乙肝病毒导致肝癌的免疫逃逸机制研究取得进展》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2018-04-06
    • 近日,中国科学技术大学免疫学研究所教授田志刚课题组与山东大学药学院教授张彩课题组合作,揭示了乙肝病毒感染导致机体T淋巴细胞免疫耗竭的新机制。 慢性病毒感染和肿瘤微环境可以诱使机体抗病毒或抗肿瘤特异性T细胞衰竭,使其增殖能力和效应功能严重受损,致使机体免疫应答无法抵抗病毒感染或肿瘤发生。T细胞共抑制受/配体被认为是慢性病毒感染和肿瘤中T细胞耗竭的关键调节因素,据此原理诞生的卡控点免疫疗法(Checkpoint Immunotherapy),被列入2013年度“世界十大科技进展”榜首,成为美国2016年启动的“癌症登月计划(Cancer MoonShot)”的核心手段。然而,慢性病毒感染、肿瘤发生和介导T细胞耗竭的共抑制受/配体三者之间相互影响的分子机制尚不清楚。 在该研究中,科研人员通过HBV+肝癌患者队列进行了肝癌组织的分子病理学研究,发现肝癌细胞的锌指转录因子SALL4(一种肝脏胚胎蛋白)和T细胞共抑制配体PD-L1的表达水平均与miR-200c水平呈明显的负相关。通过大样本肝癌病人生存期回顾分析,发现低表达SALL4或PD-L1及高表达miR-200c的患者具有更长的生存期。以HBV+肝癌细胞为模型探讨其分子机制,发现miR-200c可直接靶向PD-L1的3'-UTR以控制其表达,过表达miR-200c能直接抑制HBV诱导的肝细胞PD-L1表达,证实miR-200c是PD-L1表达的阻遏因子。进一步研究发现,HBV感染可以再激活正常成年肝脏不表达的癌胚蛋白SALL4,而SALL4可特异性负向调控miR-200c的转录,使miR-200c失去对PD-L1表达的阻遏作用,导致PD-L1高表达。应用HBV携带小鼠模型进一步确证,HBV可以导致小鼠肝细胞PD-L1高表达,并伴随抗HBV特异性CD8+ T细胞的耗竭;抑制SALL4表达或增强miR-200c表达或用抗体阻断PD-L1,均能明显削弱PD-L1介导的T细胞耗竭。 该研究首次揭示了在HBV感染和肝癌发展期间存在调节PD-L1表达的HBV-pSTAT3-SALL4-miR-200c-PDL1分子轴,基于该分子轴的干预策略对逆转病毒或肿瘤诱导的免疫细胞功能衰竭具有重要意义,为Checkpoint免疫治疗提供了新思路。同时,该研究还揭示了miR-200c和SALL4可能对HBV+肝癌患者的预后具有预测价值,具有重要的分子病理学意义。 相关研究成果发表在《自然-通讯》上,中国科大副教授孙成、山东大学博士兰培祥和副教授韩秋菊为论文共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金的资助和华中科技大学教授张智红、安徽省立医院黄强等的研究支持。
  • 《专家揭示乙肝免疫发病新机制》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2022-05-12
    • 免疫治疗被认为是有可能实现乙肝功能性治愈的重要途径之一。然而,慢性乙肝的免疫学机制尚未得到深入阐明。近日,科技日报记者从解放军总医院第五医学中心获悉,该中心王福生院士牵头,联合北京大学生物医学前沿创新中心张泽民教授、任仙文研究员等,首次深度剖析了乙肝病毒感染不同阶段的肝脏和外周免疫微环境的特点,揭示了T细胞的动态变化规律和免疫互作网络,为实现乙肝治愈提供了重要线索。日前,相关论文在线发表于国际知名期刊《肠道》上。   我国乙肝病毒携带者约有7000万例,其中慢性乙肝患者2000万—3000万例。临床现有的药物(包括干扰素和核苷类似物)能够抑制病毒复制,降低乙肝相关肝硬化、肝癌的发生风险,但仅极少数患者可以实现功能性治愈,即达到乙肝表面抗原转阴。大量慢性乙肝患者需长期乃至终身抗病毒治疗,极大降低了患者的生活质量并给患者带来了沉重的经济负担。   该论文的并列第一作者、解放军总医院第五医学中心张超副研究员介绍,联合研究发现,尽管乙肝急性感染和慢性感染中均出现了T细胞功能耗竭,但表现为不同的动态特点和互作网络。其中急性感染期肝脏内可检测到更多来自外周效应细胞的迁移和转化,从而能够建立有效免疫并清除病毒;而在慢性感染中,T细胞与免疫抑制性巨噬细胞形成免疫负向调节网络,这可能促进了乙肝病毒的持续感染及肝组织病变。   据悉,该项研究系统解析了乙肝病毒不同感染阶段的免疫反应特征,揭示了乙肝免疫发病新机制,为理解乙肝病毒感染的免疫提供了重要线索,将有助于开发更有效的治疗靶点和生物标志物。对乙肝病毒感染中T细胞免疫的关键节点进行干预,将是下一步临床功能性治愈探索的重要方向。