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《2020年11月HIV研究亮点进展》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 发布时间：2020-12-01

  • 人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV），即艾滋病（AIDS，获得性免疫缺陷综合征）病毒，是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年，HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒（lentivirus），属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞，进而阻断细胞免疫和体液免疫过程，导致免疫系统瘫痪，从而致使各种疾病在人体内蔓延，最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速，难以生产特异性疫苗，至今无有效治疗方法，对人类健康造成极大威胁。

    自上世纪八十年代以来，艾滋病的流行已经夺去超过3400万人的生命。据世界卫生组织（WHO）统计，据估计，2017年，全世界有3690万人感染上HIV，其中仅59％的HIV感染者接受抗逆转录病毒疗法（ART）治疗。目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一，因此急需深入研究HIV的功能，以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害，HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作，但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。

    即将过去的11月份，有哪些重大的HIV研究或发现呢？生物谷小编梳理了一下这个月生物谷报道的HIV研究方面的新闻，供大家阅读。

    1.Nature论文解读：重大进展！利用纳米金刚石的量子特性进行试纸横向流动测试，可将灵敏度提高10万倍
    doi:10.1038/s41586-020-2917-1

    在一项新的研究中，来自英国伦敦大学学院和牛津大学的研究人员发现纳米金刚石（nanodiamond）的量子传感能力可用于提高基于试纸的诊断测试的灵敏度，从而有可能允许更早地检测HIV感染等疾病。相关研究结果发表在2020年11月26日的Nature期刊上，论文标题为“Spin-enhanced nanodiamond biosensing for ultrasensitive diagnostics”。

    基于试条的横向流动测试的工作方式与妊娠测试相同，即将试条浸泡在液体样本中，颜色或荧光信号的变化表示阳性结果，并可检测病毒蛋白或DNA。它们被广泛用于检测从HIV到SARS-CoV-2等病毒（目前针对COVID-19的横向流动测试正在英格兰各地进行试点），并且可以提供快速诊断，这是因为测试结果不必在实验室处理。

    McKendry团队利用了含有缺陷的纳米金刚石的量子特性。金刚石高度规则结构中的这种缺陷会产生所谓的氮空位（nitrogen-vacancy, NV）中心。NV中心有许多潜在的应用，从用于超灵敏成像的荧光生物标记到量子计算中的信息处理量子位。

    NV中心可以通过发射明亮的荧光来产生指示抗原或其他靶分子存在的信号。在过去，荧光标记受到来自样品或试条的背景荧光的限制，使得难以检测到低浓度的病毒蛋白或DNA。然而，荧光纳米金刚石的量子特性使它们的光发射可以被选择性调制，这意味着可以利用微波场将光信号固定在一个设定的频率上，并可以有效地从背景荧光中分离出来，从而解决了这一局限性。

    这些光学结果显示，与金纳米颗粒相比，这种纳米金刚石技术的灵敏度提高了多达5个数量级（10万倍）（即产生可检测的信号仅需更低数量的纳米颗粒）。由于加入了一个短短10分钟的RNA拷贝发生倍增的恒温扩增步骤，McKendry团队能够在模型样品中在单分子的水平下检测HIV RNA。

    2.Sci Adv：关键分子IP6对于HIV病毒衣壳的形成过程至关重要
    doi:10.1126/sciadv.abc6465

    近日，一项刊登在国际杂志Science Advances上的研究报告中，来自芝加哥大学等机构的科学家们通过研究揭示了名为IP6的小分子在建立HIV病毒衣壳过程所扮演的关键角色。HIV的遗传信息被称之为衣壳的蛋白层所包围，衣壳能作为保护HIV的盔甲，阐明衣壳的形成过程和机制或有望帮助研究人员开发治疗HIV感染的新型疗法，然而近十年来，科学家们还并未在实验室中成功重建HIV的衣壳结构。

    研究者Alvin Yu表示，HIV的衣壳有着非常特殊的圆锥形状，其需要被关闭来包含纳入病毒的遗传物质；而组装衣壳的部分奥秘则是将缺陷合并到晶格中，衣壳的大部分结构都是由六聚体蛋白排列而成，六聚体蛋白则是由6个亚单位组成，然而，HIV衣壳上有12个点是由5个蛋白亚单位组成的五聚体；如果没有这些五聚体，HIV的衣壳蛋白仅仅会组装成为两端开放的长管状结构。

    3.J Infect Dis: 研究揭示HIV患者炎症反应的原因
    doi:10.1093/infdis/jiaa657

    尽管当前针对艾滋病毒的抗逆转录病毒疗法非常有效，但数据显示，与没有艾滋病毒的人相比，艾滋病毒感染者似乎经历了加速的衰老，寿命缩短了五到十年。这些结果与慢性炎症有关，慢性炎症可能导致与年龄相关的疾病（如动脉粥样硬化，癌症或神经认知功能下降）的早期发作。

    由波士顿医学中心的研究人员领导的一项新研究调查了可能导致这种炎症的因素，他们发现无法控制现有HIV DNA产生的HIV RNA的产生是导致炎症的潜在关键因素。该结果发表在《Journal of Infectious Diseases》杂志上，强调需要开发针对艾滋病毒感染者持续发炎的新疗法以改善治疗效果。

    4.JAMA：2020年IAS-USA指南更新了针对HIV治疗和预防的建议
    doi:10.1001/jama.2020.17025

    国际抗病毒学会-USA（IAS-USA）发布的2020年指南更新了针对HIV病毒治疗和预防的建议。相关结果于2020年10月14日在线发表在JAMA期刊上，标题为“Antiretroviral Drugs for Treatment and Prevention of HIV Infection in Adults---2020 Recommendations of the International Antiviral Society–USA Panel”。

    美国阿拉巴马大学伯明翰分校的Michael S. Saag医学博士及其同事们收集了自2018年发布上一份IAS-USA建议以来的新证据，研究了新的数据，并将它们纳入到当前的建议中。

    这些作者收录了549份引文，作为提出这些新建议的证据基础。对于所有检测到病毒血症的HIV感染者，建议尽快进行抗逆转录病毒治疗。大多数患者可以从纳入一种整合酶链转移抑制剂的三药物或两药物治疗方案开始治疗。对于可能怀孕的患者、有特殊临床症状的患者、患有机会性疾病的患者或有医疗保健获得问题的患者，可以选择有效的治疗方案。在等待监管机构批准和药物供应期间，建议首次使用长效抗逆转录病毒治疗方案，每4周或每8周注射1次进行治疗。对于有感染HIV风险的人，建议采用口服方案进行暴露前预防（preexposure prophylaxis）。建议在治疗前和治疗期间监测有效性和安全性。目前，因病毒学失败而转换治疗的情况比较少见。

    5.JAHA：HIV感染者社区获得性肺炎与心血管事件风险
    doi:10.1161/JAHA.120.017645

    未感染HIV的患者因社区获得性肺炎（CAP）住院治疗会增加心血管疾病（CVD）事件的风险。近日，心血管疾病领域权威杂志JAHA上发表了一篇研究文章，研究人员旨在评估CAP住院后，HIV感染者（PLWH）是否比未感染HIV的个体具有更高的CVD或死亡风险。 研究人员分析了美国退伍军人老龄化队列研究2003年4月至2014年12月期间的数据 ，并使用Cox回归分析确定从入院之日起至出院后30天（30天死亡率）期间HIV感染状况是否与CVD事件和死亡率相关，并调整了已知的CVD危险因素。

    研究人员纳入了4384例患者（67％[n=2951]PLWH）。与未感染HIV的CAP患者相比，因CAP住院的PLWH较年轻，CAP严重程度较低且CVD危险因素较少。在多变量校正分析中，与未感染HIV相比，PLWH个体的CVD风险相似（风险比[HR]为0.89；95％CI为0.70-1.12），但HIV感染与更高的死亡风险相关（HR为1.49；95％CI为1.16-1.90）。在按HIV状况分层的模型中，CAP严重程度与PLWH和未感染HIV的患者的CVD和30天死亡率显著相关。

    6.DCR：CD4/CD8比值可以作为HIV 阳性患者高级别肛门异型增生和肛门癌风险的新标志物
    doi: 10.1097/DCR.0000000000001763

    艾滋病毒感染者有肛门发育不良或癌变的风险，因此，需要针对肛门癌发生风险增加客观标志物。CD4/CD8比率低与艾滋病毒感染者的整体癌症风险增加有关，但尚未进行量化肛门癌风险的检查。因此，本项研究假设低的CD4 / CD8比值与发生高度肛门发育异常和癌症的风险增加相关。

    本项研究对美国威斯康星州2002年至2018年间艾滋病毒感染者进行了回顾性研究。将晚期疾病（高度肛门发育不良和/或肛门癌）患者与肛门细胞学检查阴性的患者进行比较。主要观察结局是CD4 / CD8的比值与艾滋病患者肛门发育不良或癌变的相关性。

    研究人员共检查了377名艾滋病毒携带者：266名细胞学检查阴性和111名处于疾病晚期（16例癌症，95例高级肛门发育不良）。晚期疾病患者的平均CD4 / CD8比率低于阴性筛查的患者（0.26 vs 0.47，p <0.001）。在调整后分析中，最低比率或最接近的比率增加1个单位可降低晚期疾病的发生风险（OR，0.10； 95％CI，0.02-0.45；p = 0.002）和（OR，0.31； 95％CI，0.12-0.83 ；p= 0.02）。使用CD4 / CD8比值作为晚期疾病危险因素的最佳阈值的最低点比值为0.47（敏感性0.59和特异性0.91），最接近比值为0.95（敏感性0.56和特异性0.92）。

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    《2021年11月HIV研究亮点进展》
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    • 发布时间：2021-12-01
    • 人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV），即艾滋病（AIDS，获得性免疫缺陷综合征）病毒，是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年，HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒（lentivirus），属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞，进而阻断细胞免疫和体液免疫过程，导致免疫系统瘫痪，从而致使各种疾病在人体内蔓延，最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速，难以生产特异性疫苗，至今无有效治疗方法，对人类健康造成极大威胁。 自上世纪八十年代以来，艾滋病的流行已经夺去超过3400万人的生命。据世界卫生组织（WHO）统计，据估计，2017年，全世界有3690万人感染上HIV，其中仅59％的HIV感染者接受抗逆转录病毒疗法（ART）治疗。目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一，因此急需深入研究HIV的功能，以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害，HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作，但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。 即将过去的11月份，有哪些重大的HIV研究或发现呢？生物谷小编梳理了一下这个月生物谷报道的HIV研究方面的新闻，供大家阅读。 1.Immunity：确诊后立即开始抗逆转录病毒治疗可降低HIV患者的癌症风险 doi:10.1016/j.immuni.2021.10.021 HIV感染者患皮肤癌和粘膜癌的风险增加，即使由于接受抗逆转录病毒治疗（ART），他们的血液中不再能检测到HIV病毒。在一项新的研究中，来自奥地利维也纳医科大学、路德维希-玻尔兹曼罕见与未诊断疾病研究所（LBI-RUD）和奥地利科学院CeMM分子医学研究中心的研究人员发现HIV感染者开始ART治疗的时间可以影响肿瘤产生。相关研究结果于2021年11月22日在线发表在Immunity期刊上，论文标题为“Delayed antiretroviral therapy in HIV-infected individuals leads to irreversible depletion of skin- and mucosa-resident memory T cells”。 HIV（人类免疫缺陷病毒）感染并破坏了表面携带特定分子（CD4受体）的T细胞。在这种疾病的过程中，这些CD4+T细胞被大量消耗，这与感染的风险增加有关。对HIV感染者进行ART治疗可以抑制病毒复制，减少病毒载量，使血液中不再能检测到HIV。这再次增加了血液中CD4+T细胞的数量，从而使患者对HIV的易感性恢复到正常。 也就是说，尽管经过多年的最佳ART治疗，HIV感染者仍然有更大的风险患上皮肤癌和粘膜癌。特别是，他们患那些由人类乳头瘤病毒（HPV）引起的癌症形式的风险更高。感染HIV的男性患HPV相关的肛门癌的风险比HIV阴性者高36倍之多。 2.eLife：揭示HIV对疗法产生耐受性及耐受性不断进化的分子机制 doi:10.7554/eLife.69032 20世纪80年代末，当HIV疗法被首次引入时，患者往往会在治疗的6个月内对疗法产生耐受性。20世纪90年代所引入的三重药物疗法就旨在改变这一情况，即使病毒会对其中一种疗法产生耐药性，但也会有另外两种药物能有效阻断其感染并改善患者的病情，这就实现了基本减轻HIV耐药性的问题，当然，在理论上是这样的，但很不幸的是，一些患者仍然会产生药物耐受性，这就给科学家们留下了一个问题，到底是为什么呢？ 研究人员指出，时至今日，我们还有很多事情仍然并不明白，比如为何在使用三重药物疗法治疗HIV感染时，患者会产生耐受性？近日，一篇发表在国际杂志eLife上题为“Understanding patterns of HIV multi-drug resistance through models of temporal and spatial drug heterogeneity”的研究报告中，来自华盛顿大学等机构的科学家们通过研究就对上述问题进行了研究和解释。 通过利用两种计算机模型，研究者表示，这些观察结果或许是由于随着时间和整个机体的变化所产生的药物异质性所致，尽管患者同时接收三种HIV疗法，但药物往往有自己的半衰期，且患者并不总是会坚持疗法策略，这可能就会导致患者在真正接受其中一种药物治疗的情况下出现窗口期，从而导致药物耐受性的发生和进化。同时，药物也会不均匀地渗透到机体中，这就意味着在患者机体的某些部位，或许仅有一种药物能发挥有效作用，这就再次给病毒制造了机会产生对药物的耐受性和传播的风险。 3.Science子刊：解析出HIV病毒衣壳的三维结构，有助于开发出靶向HIV衣壳的抗病毒药物 doi:10.1126/sciadv.abj5715 在一项新的研究中，来自英国牛津大学、哈韦尔科学与创新园区和美国特拉华大学等研究机构的研究人员利用一种基于电子断层成像和子断层扫描图平均化（subtomogram averaging）的新技术，解析出HIV衣壳单独存在时和与宿主因子结合在一起时的结构。他们还利用从电子断层成像获得的信息建立了整个HIV衣壳的原子模型，他们认为这可能作为开发靶向HIV衣壳的抗病毒药物的蓝图。相关研究结果发表在2021年11月19日的Science Advances期刊上，论文标题为“Structure of native HIV-1 cores and their interactions with IP6 and CypA”。论文通讯作者为牛津大学结构生物学教授、钻石电子生物成像中心主任Peijun Zhang博士。 由于HIV-1病毒衣壳的亚稳定性，以适合高分辨率结构分析的数量和浓度分离完整的天然衣壳一直是个挑战；在用去污剂（一种传统的衣壳纯化方法）溶解膜后，衣壳会发生人为的解离。 Ni博士说，“为了解决这个问题，Zhang及其研究团队设计了一种新的方法。我们用一种穿孔毒素给HIV病毒样颗粒的膜打孔，而不是用去污剂提取，这避免了与病毒颗粒裂解和病毒核心（viral core）分离有关的损伤，但也可使病毒衣壳可以被外部细胞因子和小分子所接触。” 4.Ann Intern Med：发现第二例自然实现清除性治愈的HIV感染者 doi:10.7326/L21-0297 在感染期间，HIV将它的基因组整入到细胞的DNA中，形成所谓的病毒库。在这种状态下，这种病毒有效地躲避抗HIV药物和身体的免疫反应。在大多数感染者中，新的HIV病毒颗粒不断从这种病毒库中产生。抗逆转录病毒药物（ART）可以阻止新病毒的产生，但不能消除这种病毒库，因此必须每天进行ART药物治疗以抑制这种病毒。有些称为精英控制者（elite controller）的感染者具有能够抑制HIV的免疫系统，因而不需要ART药物治疗。虽然他们仍然携带这种病毒库，可以产生更多的HIV病毒，但一种被称为杀伤性T细胞的免疫细胞可以维持对这种病毒的抑制，而不需要ART药物治疗。 美国拉根研究所成员Xu Yu博士一直在研究精英控制者的HIV病毒库。她的研究团队发现一名HIV感染者的基因组中没有完整的HIV病毒序列，这表明她的免疫系统可能已经消除了HIV病毒库---科学家称之为清除性治愈（sterilizing cure）。Yu的团队对这名称为“旧金山患者（San Francisco Patient）”的患者的数十亿个细胞进行了测序，寻找任何可用于制造新病毒的HIV序列，结果没有发现。这一非凡的发现，是第一个已知的无需干细胞移植的清除性治愈病例，已于2020年在Nature期刊上报道过（Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2651-8，参见相关生物谷新闻报道---Nature：揭秘HIV精英控制者体内特殊HIV病毒库的特性！）。 如今，Yu团队报告了第二例未经治疗的称为埃斯佩兰萨患者（Esperanza Patient）的HIV感染者，与旧金山患者一样，在对埃斯佩兰萨患者的超过11.9亿个血细胞和5亿个组织细胞的基因组测序中没有发现完整的HIV基因组。这份报告可能代表了清除性治愈的第二个例子。相关研究结果于2021年11月16日在线发表在Annals of Internal Medicine期刊上，论文标题为“A Possible Sterilizing Cure of HIV-1 Infection Without Stem Cell Transplantation”。 5.PLoS Pathog：揭示HIV感染细胞表面上的糖分子在躲避免疫系统中起着重要作用 doi:10.1371/journal.ppat.1010034 在一项新的研究中，来自美国威斯塔研究所的研究人员发现受到HIV病毒感染的细胞（即HIV感染细胞）表面的关键特征如何帮助这种病毒逃避免疫系统的检测。它还显示了这些特征如何能够被禁用。这些发现是向一类新的治疗方法迈出的第一步，其目的不仅仅是抑制这种病毒的复制，而且还要杀死那些阻碍我们治愈HIV感染的持久性病毒携带细胞（即持久携带HIV的细胞）。相关研究结果于2021年11月11日发表在PLoS Pathogens期刊上，论文标题为“Siglec-9 defines and restrains a natural killer subpopulation highly cytotoxic to HIV-infected cells”。 在这项新的研究中，这些作者观察了HIV感染细胞表面上的一类叫做唾液酸的糖分子。这类糖分子与对抗疾病的“天然杀伤性”免疫细胞表面上的特殊受体（称为siglec）结合在一起。当被激活时，这些受体作为抑制剂，抑制这些杀伤性免疫细胞并使它们停止杀戮。Abdel-Mohsen说，“我们想，‘这些HIV感染细胞是否有可能利用这种相互作用--用这些糖类覆盖自己来逃避天然杀伤性免疫细胞的监视呢？’” Abdel-Mohsen实验室发现情况确实如此，这些HIV感染细胞可以利用这种抑制性连接来逃避免疫监视。他们随后调查了他们是否能够操纵这种连接，使得杀伤性免疫细胞更有效地杀死HIV感染细胞。首先，他们研究了使杀伤性免疫细胞的抑制剂siglec失效是否会释放出它们的全部杀伤力。然而，这可能会导致杀伤性免疫细胞不分青红皂白地攻击，同时破坏健康和不健康的细胞。他们随后将注意力转向了HIV感染细胞。他们使用了一种叫做唾液酸酶（sialidase）的酶来去除激活免疫抑制剂siglec的唾液酸糖。然而，这再次影响了所有的细胞，导致杀伤性免疫细胞不分青红皂白地攻击。最后，他们开发了一种与HIV抗体相连的唾液酸酶偶联物。这种抗体-唾液酸酶偶联物只靶向HIV感染细胞表面上的唾液酸。随着这些HIV感染细胞表面上的唾液酸被清除，杀伤性免疫细胞攻击并杀死了它们，而不伤害健康细胞。 6.PLoS Biol：揭示HIV感染者快速衰老和慢性炎症的根源 doi:10.1371/journal.pbio.3001387 在一项针对HIV感染者的突破性研究中，来自加拿大阿尔伯塔大学的研究人员发现难以捉摸的称为中性粒细胞的白细胞在T细胞功能受损和数量下降以及与这种病毒相关的慢性炎症中发挥了作用。相关研究结果近期发表在PLoS Biology期刊上，论文标题为“Neutrophils promote T-cell activation through the regulated release of CD44-bound Galectin-9 from the cell surface during HIV infection”。 在这项新的研究中，Elahi和他的团队检查了116名HIV感染者和60名未感染者的新鲜血液。他们对这两组参与者的中性粒细胞中表达的所有基因进行了全面测序，以确定他们之间的任何差异。 Elahi说，“我们发现并非所有HIV感染者都有类似的中性粒细胞类型。随着HIV疾病的进展，中性粒细胞变得更加活跃和更加有力，并反过来激活身体的T细胞，这很可能导致与HIV感染相关的一些问题，如炎症和快速老化。” 7.Brain Commun：揭示HIV患者出现慢性神经性疼痛的潜在大脑机制 doi:10.1093/braincomms/fcab260 远端感觉性多发性神经病（distal sensory polyneuropathy, DSP）是HIV感染中最普遍的神经系统问题，影响50%的HIV患者。大多数HIV-DSP患者描述他们的手或脚有麻木、刺痛、烧灼和刺痛的感觉，这损害了日常功能，并可能导致失业和抑郁。 以前对DSP的研究大多集中在周围神经系统，但神经损伤不能完全解释DSP症状的广泛差异性。在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校和加州大学旧金山分校的研究人员转而研究了大脑，看看这如何促成患者的神经性疼痛。相关研究结果于2021年10月30日在线发表在Brain Communications期刊上，论文标题为“Association of painful human immunodeficiency virus distal sensory polyneuropathy with aberrant expectation of pain relief: functional magnetic resonance imaging evidence”。 这些作者观察到HIV-DSP患者在经历痛苦刺激时的独特大脑活动模式。与其他HIV患者相比，HIV-DSP患者显示出前脑岛（anterior insula）的活动增加，其中前脑岛是一个参与预测和情感上处理疼痛的大脑区域。 8.Nat Commun：口腔免疫功能障碍与HIV感染过程中FOXP3+PD-1+Amphiregulin+ T细胞的扩增有关 doi:10.1038/s41467-021-25340-w 尽管接受了联合抗逆转录病毒治疗（cART），HIV感染者仍然存在残余的全身性炎症和粘膜免疫功能障碍，但对其背后的免疫机制了解甚少。美国凯斯西储大学牙科医学院生物科学副教授Pushpa Pandiyan及其研究团队一直致力于探索这背后的免疫机制。 在一项新的研究中，Pandiyan团队发现正在服用抗逆转录病毒药物（防止HIV在体内扩散的药物）的HIV感染者的口腔功能障碍部分是由于免疫系统中通常会抑制炎症的调节性T细胞（Treg）出现功能失调。因此，Treg细胞没有减少炎症，并通过持续的功能障碍导致这些感染者变得更容易患上其他疾病（如牙周病）以及遭受可能的病毒和真菌感染。相关研究结果近期发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Oral immune dysfunction is associated with the expansion of FOXP3+PD-1+Amphiregulin+ T cells during HIV infection”。 这些作者报告接受抗逆转录病毒治疗的HIV感染者口腔粘膜的免疫景观（immune landscape）的改变涉及Toll样受体（TLR）和炎性体信号的增加，局部CD4+T细胞的过度激活，以及违反直觉的FOXP3+T细胞富集。口腔扁桃体培养物的HIV感染在体外导致表达PD-1、IFN-γ、Amphiregulin和IL-10的FOXP3+T细胞增加。这些细胞即使在有抗逆转录病毒药物的情况下也会持续存在，并在TLR2配体和IL-1β的刺激下进一步扩大。 9.PNAS：科学家揭示早期HIV-1感染发生背后的分子机制 doi:10.1073/pnas.2102884118 许多病毒会直接参与并需要动力蛋白-动力蛋白激活蛋白马达适配复合体（dynein–dynactin motor–adaptor complex），以便沿着微管（MTs）运输到细胞核中并开始感染；HIV-1就能利用动力蛋白、动力蛋白适配体BICD2和核心动力蛋白激活蛋白亚单位；但与其它病毒却不一样，其并不需要动力蛋白激活蛋白-1（DCTN1），目前研究人员并不清楚HIV-1的变异的动力蛋白所参与的策略以及独立于DCTN1的背后的原因和分子机制。 近日，一篇发表在国际杂志PNAS上题为“Dynactin 1 negatively regulates HIV-1 infection by sequestering the host cofactor CLIP170”的研究报告中，来自美国西北大学等机构的科学家们通过研究发现，一种微管调节蛋白或能抑制早期HIV-1的感染。很多病毒都需要动力蛋白-动力蛋白激活蛋白马达适配复合体，该复合体主要负责沿着细胞骨架上的微管结构来将货物运输到细胞核中，而病毒则能利用这种复合体来抵达宿主细胞核并开始其感染之旅。 很多病毒能直接与微管运动蛋白结合从而在细胞中移动，但此前研究结果表明，HIV-1能利用一种不同的细胞机制来间接与马达适配复合体接触，此外，其也并不需要DCTN1蛋白，DCTN1是动力蛋白激活蛋白货物适配器的核心组分。通过分析被HIV-1感染的细胞，研究者Naghavi及其同事就发现，DCTN1能通过干扰病毒核心或病毒基因组周围核衣壳与宿主细胞内的关键辅因子（非蛋白化学物质）之间的相互作用的能力，来抑制早期的HIV-1感染。 具体而言，DCTN1能与细胞质连接蛋白170（CLIP170）竞争结合HIV-1颗粒，CLIP170是一种微管正端追踪蛋白（+TIP），此前研究人员已经证明了其在进入到宿主细胞之前能帮助调节病毒内核的稳定性。这篇研究报告中，研究者发现，DCTN1并不是作为一种动力蛋白激活蛋白复合体的组分来影响感染，而是作为+TIP，与CLIP170结合并阻断其与未进入的HIV-1颗粒发生相互作用。 10.Viruses：揭示小聚阴离子对逆转录病毒组装的影响 doi:10.3390/v13010129 逆转录病毒将其基因组副本插入其入侵的宿主细胞DNA中,从而改变该细胞的基因组的病毒。一旦进入宿主细胞的细胞质，这种病毒在逆转录过程中利用其逆转录酶（transcriptase）从其RNA基因组中产生DNA。然后，宿主细胞将病毒DNA视为其基因组的一部分，将病毒基因与细胞的基因一起转录和翻译，产生组装病毒新副本所需的蛋白。然后，新的DNA被一种整合酶（integrase）纳入宿主细胞的基因组中，此时的逆转录病毒DNA被称为前病毒（provirus）。 捷克布拉格化学技术学院的Michaela Rumlová博士说，“人们认为，不成熟的逆转录病毒颗粒的组装主要是由CA-CA和NC-病毒基因组RNA的蛋白-蛋白和蛋白-核酸相互作用分别刺激的。然而，越来越多的证据表明，蛋白与小分子的相互作用在刺激逆转录病毒六聚体晶格的形成中也占有重要地位。生化和结构数据的结合提供了证据，证明小分子六磷酸肌醇（IP6）影响了HIV-1未成熟颗粒的组装。” 数据显示，与连接CA-NC区段的某些结构相似性相反，只有一些逆转录病毒演化出一种使用小聚阴离子分子作为未成熟六聚体晶格的稳定剂的策略。虽然HIV-1以及很可能其他慢病毒的未成熟颗粒的组装以浓度依赖的方式被IP6稳定，在蛋白六聚体：IP6的比例为1:1时达到峰值，但发现α逆转录病毒和γ逆转录病毒RSV和MLV的成员的组装也分别被聚阴离子增强，但相互作用的模式仍然不清楚。 这些作者总结道，“我们的结果表明，RSV和MLV的未成熟颗粒的组装确实分别被肌醇六磷酸（myo-inostol hexaphosphate）和肌醇的存在所刺激。相反，没有观察到对作为β逆转录病毒成员的M-PMV组装的影响。”
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    《2020年10月HIV研究亮点进展》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 发布时间：2020-10-30
    • 人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV），即艾滋病（AIDS，获得性免疫缺陷综合征）病毒，是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年，HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒（lentivirus），属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞，进而阻断细胞免疫和体液免疫过程，导致免疫系统瘫痪，从而致使各种疾病在人体内蔓延，最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速，难以生产特异性疫苗，至今无有效治疗方法，对人类健康造成极大威胁。 自上世纪八十年代以来，艾滋病的流行已经夺去超过3400万人的生命。据世界卫生组织（WHO）统计，据估计，2017年，全世界有3690万人感染上HIV，其中仅59％的HIV感染者接受抗逆转录病毒疗法（ART）治疗。目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一，因此急需深入研究HIV的功能，以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害，HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作，但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。 即将过去的10月份，有哪些重大的HIV研究或发现呢？生物谷小编梳理了一下这个月生物谷报道的HIV研究方面的新闻，供大家阅读。 1.Science：重大进展！在体外重建HIV复制和整合过程，为开发靶向HIV衣壳的药物奠定基础 doi:10.1126/science.abc8420 在一项新的研究中，来自美国犹他大学医学院和弗吉尼亚大学的研究人员在试管中重现了导致获得性免疫缺陷综合征（AIDS，俗称艾滋病）的HIV（人类免疫缺陷病毒）感染的最初步骤，实现了几十年来的梦想。这样做使得人们能够近距离观察HIV，并能够确定这种病毒在人类宿主体内复制所需的基本成分。相关研究结果发表在2020年10月9日的Science期刊上，论文标题为“Reconstitution and visualization of HIV-1 capsid-dependent replication and integration in vitro”。 就HIV的所有危险性而言，这种病毒的外表却很简单。HIV类似于一个圆形的冰淇淋甜筒，它的外壳将它的遗传物质封装在里面。此前，人们一直认为，这个称为衣壳（capsid）的外壳的主要作用是保护它的珍贵货物（即前面提及的遗传物质）。但是，这项新的研究显示，HIV衣壳在感染过程中也发挥着积极作用。 在试管中进行感染的初始步骤，使得这些研究人员能够以以前不可能的方式精确地操纵HIV。他们发现，当他们使用遗传方法和生化方法破坏HIV衣壳的稳定性时，这种病毒无法有效复制它的遗传物质。这是首次直接证明HIV衣壳不仅仅是起着包装的作用，而且也是HIV感染过程本身的一个重要组成部分。 2.JCI：解开谜团！复制性克隆导致一些接受ART治疗的HIV感染者出现持久的病毒血症 doi:10.1172/JCI138099 作为一位深受好评的HIV/AIDS专家，美国匹兹堡大学医学中心传染病主任John Mellors博士越来越多地接受了一位困惑不已的医生的联系，这位医生报告了一些感染HIV病毒的患者坚称自己坚持每天的药物治疗方案旨在控制这种病毒，但是检测结果并非如此。HIV仍然出现在这些患者的血液中，临床医生认为，当用药物控制这种病毒感染时，这种情况是不可能发生的。如今，在一项新的研究中，来自匹兹堡大学医学院的研究人员解开了这个谜团，这一发现具有临床意义。相关研究结果于2020年10月5日发表在Journal of Clinical Investigation期刊上，论文标题为“HIV-1 viremia not suppressible by antiretroviral therapy can originate from large T cell clones producing infectious virus”。 在这项新的研究中，这些研究人员发现，问题不在于不坚持用药，也不在于对药物产生耐药性。相反，这些患者是“复制性克隆（repliclone）”的受害者，复制性克隆指的是大型的可产生传染性病毒颗粒的HIV感染细胞克隆。 Mellors说，“复制性克隆可以长得足够大，并产生足够的病毒，这使得抗逆转录病毒（ART）疗法看起来并不完全有效，即便ART治疗发挥作用，也是如此。” 3.Science：揭示强效HIV抑制剂GS-6207的作用机制 doi:10.1126/science.abb4808 目前的HIV治疗需要必须每天服用药物，如果有一种有效的长效药物，护理工作将得到改善。GS-6207（Lenacapavir）是吉利德科学公司开发的一种药物，显示出6个月给药间隔的潜力，正在进行2/3期临床试验。Bester等人描述了结构和生物物理研究，为GS-6207的强效抗病毒活性提供了基础。HIV的衣壳是圆锥状的，GS-6207能结合两个相邻的衣壳亚基，并让弯曲的衣壳保持稳定。GS-6207还能干扰在病毒感染中起作用的辅助因子对衣壳的结合。对GS-6207活性的这一见解为合理开发改进的长效疗法提供了平台。 4.PLoS Pathog：研究揭示灵长类慢病毒的跨物种传播 doi:10.1371/journal.ppat.1008812 人类持续受到病毒疾病的威胁，例如由埃博拉病毒，寨卡病毒和冠状病毒。此类新出现/重新出现的病毒暴发可能是由野生动物向人类传播的跨物种病毒引起的。为了实现跨物种传播，新宿主必须暴露于旧宿主中的病毒。接下来，病毒获得某些突变，这些突变可能有益于在新宿主中复制。最后，通过在新主机中持续传播，这些病毒可以适应新宿主中的环境。但是，在此过程开始时，病毒必须克服阻碍病毒跨物种传播的“物种壁垒”。包括人类在内的哺乳动物都具有“内在免疫”机制，这种机制在进化上已经分化得足够多，可以为病毒传播建立物种壁垒。 HIV-1是AIDS的病原体，很可能起源于大约100年前在黑猩猩（SIVcpz）和大猩猩（SIVgor）中发现的相关前体。此外，SIVgor最有可能是通过SIVcpz从黑猩猩到大猩猩的跨物种跳跃而出现的。但是，尚不清楚灵长类慢病毒如何在不同物种之间成功传播。为了限制跨物种的慢病毒传播，包括APOBEC3蛋白在内的细胞“内在免疫”可能会抑制慢病毒复制。相反，在这种进化的“军备竞赛”中的灵长类慢病毒已经获得了自己的“武器”，即病毒感染因子（Vif），以对抗限制因子的抗病毒作用。 东京大学医学科学研究所（IMSUT）的一个研究小组表明，大猩猩APOBEC3G可能在抑制SIVcpz复制中发挥作用。有趣的是，研究小组证明了SIVcpz Vif中的氨基酸取代M16E足以克服大猩猩APOBEC3G介导的限制。“据我们所知，这是第一个报告，表明大猿APOBEC3蛋白可能潜在地限制大猿慢病毒的跨物种传播，以及慢病毒如何克服这种物种障碍。而且，这是首次阐明分子机制的研究。伟大的猿慢病毒可以实现跨物种传播。” IMSUT传染病控制系系统病毒学系副教授Kei Sato说。 5.Lancet HIV：新的临床研究表明当前的HIV治疗方案可导致患者体重增加，特别是女性 doi:10.1016/S2352-3018(20)30241-1 在一项新的称为ADVANCE的临床研究中，来自南非金山大学等研究机构的研究人员研究了治疗HIV感染者的一线抗逆转录病毒（ART）治疗方案的更好选择。这项为期96周的研究的结果近期发表在Lancet HIV期刊上，论文标题为“Dolutegravir with emtricitabine and tenofovir alafenamide or tenofovir disoproxil fumarate versus efavirenz, emtricitabine, and tenofovir disoproxil fumarate for initial treatment of HIV-1 infection (ADVANCE): week 96 results from a randomised, phase 3, non-inferiority trial”。 这项临床研究从约翰内斯堡市希尔布罗内城地区及周边的常规HIV服务机构招募1000多名参与者，分析了目前美国卫生部2019年ART指南中推荐的两种抗逆转录病毒治疗方案，以及高收入国家青睐的第三种治疗方案。 这三种新的治疗方案似乎比老的治疗方案在副作用和耐药性方面有优势，此外还具有潜在的成本优势，但到目前为止，对非洲人群使用这些治疗方案的研究还很少。 所有这三种方案都非常有效，患者对它们的耐受性良好，然而，含有度鲁特韦（dolutegravir, DTG）和替诺福韦艾拉酚胺（tenofovir alafenamide, TAF）的较新治疗方案导致患者的体重大幅增加，尤其是女性患者。 6.eLife：免疫细胞如何控制HIV感染 doi:10.7554/eLife.57246 一项在eLife上发表的最新研究表明，能够识别接受抗逆转录病毒疗法（ART）的HIV感染者（PLWH）体内残留的HIV感染细胞能够保持活跃多年。 研究结果还表明，这些免疫细胞（CD8 + T细胞）中的大多数具有中断治疗后导致HIV-1反弹的HIV感染细胞的能力。这种见解可以有助于开发新的针对HIV感染的治疗策略。 ART已将HIV-1从致命疾病转变为可控的慢性病。但是，感染者必须终生服用，因为中断治疗通常会使病毒在几周内反弹。这种反弹是由携带整合到人类基因组中的HIV-1 DNA的细胞引起的。 7.eLife：有史以来深入分析HIV感染者体内的潜伏病毒库 doi:10.7554/eLife.60933 潜伏病毒库（latent reservoir）是HIV病毒抵抗治疗的最后堡垒。但它很难被摧毁，这是因为它是看不见的：潜伏病毒库中的细胞携带着休眠的HIV，因此它们的表面没有任何病毒蛋白，这就不会泄露它们的身份。为了找到潜伏病毒库细胞，科学家们必须通过激活从感染者身上收集的细胞来重新唤醒这种病毒。一旦被唤醒，这种病毒就会在宿主细胞的表面上产生起着标志物作用的蛋白，这就给人们提供了寻找和研究这些细胞的把柄。然而，重新激活这种病毒的过程本身就会导致细胞生物学的变化，而这些变化会掩盖它们原本的身份。所以，构成潜伏病毒库的细胞--也被称为潜伏感染细胞--的真实身份一直难以捉摸。 为了克服这个问题，在一项新的研究中，美国格拉斯通研究所研究员Nadia Roan博士利用她之前开发的一种方法，将重新激活的潜伏病毒库细胞回溯到它们最初的潜伏状态。通过这种方法，Roan和她的团队绘制出了8名HIV感染者的潜伏病毒库细胞图谱。相关研究结果于2020年9月29日发表在eLife期刊上，论文标题为“Phenotypic analysis of the unstimulated in vivo HIV CD4 T cell reservoir”。 Roan说，“我们的研究结果挑战了之前对潜伏病毒库构成作出的一些假设。此外，我们详细的潜伏病毒库细胞图谱将使得我们更容易在感染者中找到这些细胞，这将从根本上改变对潜伏病毒库的研究方式。” 8.Nat Commun：服用治疗HIV和乙肝的NRTI药物或可预防糖尿病 doi:10.1038/s41467-020-18528-z 在一项新的研究中，来自美国弗吉尼亚大学医学院等研究机构的研究人员指出，一组用于治疗HIV和乙型肝炎的药物可能经重新利用后用于预防2型糖尿病。相关研究结果近期发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Repurposing anti-inflammasome NRTIs for improving insulin sensitivity and reducing type 2 diabetes development”。 这些研究人员发现，服用这些药物的患者患糖尿病的风险降低了33%。他们表示，基于这些药物的工作原理，这种风险降低是有意义的，并指出其中的一种称为拉米夫定（lamivudine）的药物显著提高了人细胞样本和糖尿病小鼠模型的胰岛素敏感性。（在2型糖尿病中，身体失去了利用胰岛素有效控制血糖的能力。）
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