2024年7月10日，加州大学旧金山分校Dean Sheppard通讯在Nature发表题为Alveolar fibroblast lineage orchestrates lung inflammation and fibrosis的文章，在理解肺泡成纤维细胞与肺部炎症和纤维化之间的复杂相互作用方面取得了重大进展。他们的发现揭示了肺泡成纤维细胞在维持肺稳态和协调损伤反应中的关键作用，强调了这些细胞在生理和病理条件下的重要性。
在肺稳态的背景下，研究表明，肺泡成纤维细胞是肺泡干细胞的关键小生境，确保了肺泡区域的正常功能。研究人员开发了一种基因工具Scube2 creER小鼠，使其能够特异性靶向和标记肺泡成纤维细胞。通过这种方法，他们证明了这些小生境的丧失会导致对急性肺损伤的过度反应，强调了肺泡成纤维细胞在维持肺健康中的保护作用。当面临损伤时，肺泡成纤维细胞会发生动态转变，产生多种分子状态，在促进对纤维化肺损伤的反应中发挥不同作用。该研究采用单细胞RNA测序（scRNA-seq）来追踪肺泡成纤维细胞损伤后的命运，识别出对炎症和促纤维化信号依次出现的不同亚群。这些新兴的亚群包括炎性成纤维细胞（inflammatory fibroblast）、应激激活的成纤维细胞（stress-activated fibroblast）和纤维化成纤维细胞（fibrotic fibroblast），每一种都有其独特的基因表达谱和功能意义。
研究人员还探索了肺泡成纤维细胞在人类肺纤维化中的作用，发现与小鼠模型有相似之处，但并不完全相同。他们确定TGFβ是一种关键的调节因子，对促进分化为纤维化成纤维细胞的早期炎症成纤维细胞亚群产生负面影响，最终导致肺泡内纤维化。阻断肺泡成纤维细胞谱系中纤维化成纤维细胞的诱导被证明可以消除纤维化，但会加剧肺部炎症，强调了肺病中纤维化和炎症之间的微妙平衡。对肺损伤后独特出现的CTHRC1+成纤维细胞的促纤维化功能的进一步研究揭示了它们与新生纤维形成密切相关。该研究产生了特异性靶向这些细胞的Cthrc1-creER小鼠，证明Cthrc1+成纤维细胞通过定位在纤维化发生的前沿，在解剖学上远离外膜袖带间隙（adventitial cuff space），从而促进纤维化。最后，研究人员从肺泡成纤维细胞中敲除Tgfbr2，以评估TGFβ信号在纤维化成纤维细胞出现中的作用。他们发现，虽然Tgfbr2缺失几乎完全抑制了肺纤维化，但它也加剧了肺部炎症，这表明成纤维细胞中的TGFβ信号传导对纤维化和炎症的解决都至关重要。
总之，这些发现强调了肺泡成纤维细胞在维持正常肺泡稳态和协调对肺损伤的顺序反应中的多方面作用。这项研究全面了解了肺泡成纤维细胞如何对肺修复的有益和有害方面做出贡献，为肺纤维化和其他以组织炎症和纤维化为特征的纤维化疾病的治疗靶点提供了新的见解。
