《重建疾病动力学以获得机制见解和临床益处》

  • 来源专题:重大疾病防治
  • 编译者: 蒋君
  • 发布时间:2023-10-31
  • 疾病会随着时间的推移而变化,包括表型和潜在的分子过程。尽管了解疾病进展动态对于诊断和治疗至关重要,但由于它们的复杂性和个体之间疾病发展的高度异质性,很难捕捉这些动态。我们提出了TimeAx,这是一种算法,它建立了一个比较框架,用于使用高维、短时间序列数据来捕获疾病动态。我们通过研究多种疾病和数据类型的疾病进展动态来证明 TimeAx 的效用。值得注意的是,对于尿路上皮膀胱癌的肿瘤发生,我们在疾病进展轴上发现了一个基质促侵袭点,其特征是大量免疫细胞浸润到肿瘤微环境和死亡率增加。此外,连续TimeAx模型区分了同一肿瘤亚型中的早期和晚期肿瘤,揭示了分子转变和潜在的靶向途径。总体而言,我们提出了一种研究疾病进展动力学的强大方法——为患者分层和结果预测提供更好的分子可解释性和临床益处。
  • 原文来源:https://www.nature.com/articles/s41467-023-42354-8?error=cookies_not_supported&code=4be3bac1-29b7-4d9d-8a36-2c7caa3c720d
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  • 《I类新药CS0159在中国获批临床试验》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2022-02-21
    •   2022年1月25日,I类新药CS0159口服片剂针对原发性硬化性胆管炎(PSC)适应症的临床试验申请(IND)获得国家药品监督管理局批准。   CS0159是一种基于晶体结构辅助设计获得的新型强效非甾体类法尼醇X受体(FXR)小分子激动剂,是由上海药物所徐华强课题组和李佳课题组联合自主研发的I类新药。CS0159于2020年由上海药物所和美国温安洛研究院(Van Andel Institute)以独占许可方式转让给凯思凯迪(上海)医药科技有限公司进行全球研发和推广。目前CS0159在美国的I期临床试验正在进行,将尽快在中国开展临床试验。   上海药物所徐华强团队在核激素受体类药物的作用机制领域深入研究了二十余年;李佳团队长期致力于代谢性疾病创新药物研发,围绕糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎等代谢性疾病建立了多靶标集成、多功能筛选和多层面药效评价体系。基于对FXR靶点与药物相互作用的结构及机制的深刻理解,研究团队设计并合成了系列先导化合物,并对化合物进行体内外药效、毒理和药代动力学等系统成药性评价,最终获得新药候选化合物CS0159。该项目的创新点在于充分利用蛋白结构辅助设计,发现可增强药物活性及降低药物副作用的作用位点,并应用到新药分子设计中。   系统的临床前研究表明,CS0159具有强效的FXR激动活性及肝靶向分布的特点,可明显改善3,5-二乙氧基羰基-1,4-二氢三甲基吡啶(DDC)诱导的小鼠PSC模型的病理状况,具有起效剂量低、药效显著且耐受性良好的特点,其临床试验获批有望为PSC患者提供安全有效的潜在治疗选择。   CS0159的研发还得到中国科学院上海药物所药物质量控制与固体化学研究中心梅雪峰研究员,药物代谢研究中心陈笑艳研究员、刁星星研究员,神经精神疾病研究中心高召兵研究员等课题组的大力支持。
  • 《儿童SARS-CoV-2感染:传播动力学和临床特征》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2020-03-08
    • 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心和长庚纪念医院的科研人员在《Journal of the Formosan Medical Association》发表论文“SARS-CoV-2 infection in children: Transmission dynamics and clinical characteristics”,对儿童SARS-CoV-2感染的传播动力学和临床特征进行了分析。 文章提到,在先前香港爆发的严重急性呼吸系统综合症(SARS)和韩国爆发中东呼吸系统综合症(MERS)的期间,分别报告了极少的儿科患者。尽管成人SARS和MERS的死亡率很高,但儿科患者没有死亡病例。儿童似乎会由冠状病毒(包括SARS-CoV-2在内)引起的轻度疾病。1月20日在深圳报道了首例确诊的SARS-CoV-2儿科病例,截至2月10日,全国(湖北省除外)共报告398例确诊儿科病例和10,924例成人病例,湖北省的数据不完整,因为最初很少对儿童进行SARS-CoV-2筛查。但是,最近的一项研究分析了截至2020年2月11日来自中国各地的44,672例实验室确诊病例,其中只有416(0.9%)例的年龄小于10岁,有549(1.2%)例的年龄在10至20岁。在这次暴发中,随着被证明是感染的成人接触者数量的增加,儿童感染的数量也随之增加。通过进行更多的诊断检测,轻度感染的比例主要在儿童和年轻人中变得更高。在短时间内形成所谓的“第二代”感染表明该病毒具有高度传染性。科研人员分析了上海、香港等地的儿童确诊病例,认为如果这种疾病没有得到有效遏制而进一步传播,则疫情可能进入另一个爆发阶段,这时可能发生学校传播和更广泛的社区传播。由于感染通常较轻,因此该阶段的儿童可以进一步成为SARS-CoV-2的主要传播者,在此阶段,可能有必要暂时关闭学校,以控制感染的蔓延。这种情况类似于在流感爆发中所看到的情况,即在学校或家庭中,小学生是传播流感病毒的驱动力。 被感染的儿童可能无症状或发烧、干咳和疲劳;一些患者会出现胃肠道症状,包括腹部不适,恶心,呕吐,腹痛和腹泻。大多数感染的儿童具有轻度的临床表现,通常预后良好。通常它们在疾病发作后的1-2周内恢复。但是武汉有2例严重的儿科病例,Chen等报道了一个严重COVID-19的1岁婴儿,该儿童在武汉市儿童医院住院,发烧、呼吸窘迫1天,呕吐腹泻6天,胸部X线检查和CT表现为肺炎,他被送进重症监护病房并立即插管。治疗后,包括辅助通气和连续静脉血液滤过,他逐渐康复。到目前为止,中国的COVID-19儿童中尚无死亡率。 在儿童中,白细胞计数和绝对淋巴细胞计数大部分正常,并且未发生淋巴细胞耗竭,提示术后免疫功能障碍较少,另一方面,儿童的轻度疾病可能与训练有素的免疫力有关。训练有素的免疫是一种新的免疫模型,是指使用某些疫苗(如巴克•卡莱梅特•盖林(BCG))来训练先天性免疫以产生免疫记忆。在中国和其他亚洲国家中,大多数(如果不是全部)婴儿都接受了常规免疫接种,包括卡介苗。众所周知,流感可以在成人中引起更多的ARDS,而在儿童中引起的少。 总之,了解儿童人群在暴发传播动力学中的作用很重要,因为儿童可能在暴发爆发阶段成为重要的传播者。进一步的研究揭示出为什么患病的儿童患有轻度疾病可能会有助于SARS-CoV-2免疫疗法和疫苗的未来发展。