2024年3月18日，德国马普研究所的Asifa Akhtar课题组在Cell上发表了题为 RNA damage compartmentalization by DHX9 stress granules 的研究论文。
应激颗粒（SGs）是细胞在应对各种环境压力时形成的一种RNA凝聚物（condensate），被认为可以在不利环境下暂时富集和保存成熟的mRNA 。由于从细胞中分离和表征这种无膜的RNA凝聚物在技术上非常具有挑战性，因此目前对应激颗粒的组成和功能缺乏深入研究。
作者首先发现在紫外线B和紫外线C处理后，通常定位于细胞核的RNA解旋酶DHX9在细胞质中形成特殊的应激颗粒，而其他DNA损伤刺激并不能导致该现象。同时，作者发现氧化压力，热休克，渗透压，ER stress等刺激诱导的经典应激颗粒并没有DHX9蛋白，这提示紫外诱导的应激颗粒和其他应激颗粒可能具有不同性质。进一步的，作者利用4sU+紫外线A处理模拟紫外线B和C导致的RNA损伤，发现4sU+紫外线A能诱导DHX9形成的应激颗粒同时并不造成DNA损伤。这表面是RNA损伤而非DNA损伤导致了DHX9应激颗粒的形成。
随后，作者发明了一种新的基于流式细胞仪的方法——FANCI，从细胞中纯化了由热休克，氧化压力和渗透压力导致的经典应激颗粒以及紫外线导致的非经典DHX9应激颗粒。RNA-seq和质谱实验表明经典的应激颗粒富集成熟的mRNA和蛋白翻译相关因子，而紫外导致的DHX9应激颗粒富集受损的内含子RNA和相关结合蛋白。有意思的是，进一步研究表明DHX9应激颗粒只存在于有丝分裂后产生的新生子代细胞中。同时作者发现这些子代细胞激活了一系列的其他应激反应包括翻译限制和dsRNA相关的免疫反应。通过同时去除G3BP1和G3BP2蛋白以抑制DHX9应激颗粒的形成，作者发现DHX9应激颗粒对于这些应激反应是必须的，而经典的应激颗粒对于这些应激反应是非必需的。
此外，作者通过FANCI-质谱和免疫荧光共聚焦实验发现RNA损伤激活了P62自噬小体并且该自噬小体和DHX9应激颗粒相互作用且介导了DHX9应激颗粒的解离。
总的来说，该研究发现了紫外线介导的RNA损伤导致了内含子RNA加工异常，子代细胞通过非经典的DHX9应激颗粒隔离这些异常的受损RNA并激活一系列下游的应激反应，从而保护自己免受来自亲代细胞的异常RNA的伤害。近些年的众多研究发现新生细胞通过有膜的微核（MN，micronuclei）来隔离受损DNA并激活cGAS-STING免疫信号通路。这项工作揭示了细胞通过无膜的DHX9应激颗粒来富集损伤RNA并激活dsRNA介导的免疫信号通路，为理解RNA凝聚体，细胞周期和RNA损伤保护及相关疾病提供了新的探索视角和理论。
