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《Nat Commun：科学家揭示驱动器官移植发生排斥反应的分子机制》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者： hujm
  • 发布时间：2018-09-11

  • 当提及器官移植排斥反应，某些器官可能要比其它器官复杂地多，一些可移植的器官，比如肝脏，其能很容易被机体免疫系统接受，而且很少引起机体的免疫反应和排斥反应；但皮肤却是一个完全不同的问题，皮肤移植常常会有很高的排斥率，但目前研究人员并不清楚其中的原因。

    近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自布莱根妇女医院的科学家们就想通过研究阐明为何皮肤移植会存在较高的排斥率，研究者希望能利用新的生物学观点来解释为何皮肤移植会刺激机体免疫反应，以及在移植之前采用什么疗法来有效降低患者皮肤移植发生排斥的几率，相关研究结果对于未来有效改善面部移植或许非常重要。

  • 原文来源：https://www.nature.com/articles/s41467-018-05572-z;http://news.bioon.com/article/6727343.html
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  • 《Nat Biotechnol重大进展！揭示干细胞移植排斥反应的新机制》
    • 来源专题：广东省干细胞与组织工程技术路线图信息服务平台
    • 编译者：mall
    • 发布时间：2019-08-28
    • 2019年8月27日讯 /生物谷BIOON /——2006年，科学家们发现了一种"重新编程"成熟细胞的方法--例如，将成熟的皮肤细胞"重新编程"成干细胞，原则上，干细胞可以生成人体的任何组织或器官。许多人认为，这项突破性的技术进入临床并引领再生医学革命只是时间问题。 这种想法认为，由于同一名患者将同时是这些所谓诱导多能干细胞(ipsCs)的供体和受体，这些细胞将被免疫系统视为"自我"，不会出现困扰传统移植的排斥反应问题。 但是，由于无法预见的挫折，包括令人惊讶的临床前发现，iPSCs来源的细胞移植常常被拒绝，甚至在重新引入细胞来源的机体之后，ipsCs也没有成为最初设想的灵丹妙药。 科学家们一直在努力理解为什么会出现这种排斥反应。但是一项由加州大学旧金山分校（UCSF）移植和干细胞免疫生物学(TSI)实验室与国家心脏、肺、血液研究所(NHLBI)移植基因组学实验室、斯坦福大学合作完成的最新研究表明成熟到ipsC转换过程可以使线粒体DNA发生突变。这些突变可以触发免疫反应，导致小鼠和人类排斥诱导多能干细胞，以及更普遍的干细胞移植。 "线粒体在再生医学领域的作用已经被很大程度上忽略了，但我们的实验室早期的努力建议他们可能影响干细胞移植的结果。"UCSF心脏外科Julien I.E. Hoffman 主席、发表在《Nature Biotechnology》上的最新研究的主要作者Tobias Deuse博士说道。"了解它们的作用很重要，这样我们才能可靠地控制我们的工程细胞的质量，确保干细胞产品可以移植到病人身上而不产生排斥反应。" 线粒体通常被称为细胞的动力源，它产生的能量为地球上几乎所有的生物过程提供燃料(没有线粒体的细菌是个例外)。但线粒体的特殊还有另一个原因：它们包含自己的基因组。 图片来源：Nature Biotechnology 人类的"核"基因组，之所以被称为"核"基因组，是因为它位于细胞核内，包含超过20，000个蛋白质编码基因和30亿个DNA碱基。相比之下，人类线粒体基因组只包含13个蛋白质编码基因和不到17000个碱基。然而，在高能量需求的组织中，微小的线粒体基因组对细胞的总蛋白含量的贡献不成比例。 "在做大量工作的细胞中，比如心肌细胞，多达三分之一的产生蛋白质的mRNA分子起源于线粒体。这意味着单个线粒体突变的负担可能是巨大的。你最终得到的不仅仅是一些可能引发免疫反应的蛋白质，而是数千种，"这项新研究的资深作者、外科教授、医学博士Sonja Schrepfer说。 为了证明这样的线粒体突变可以触发免疫反应，科学家们创造了混合干细胞，其细胞核DNA来自一种小鼠品系，线粒体DNA来自另一种小鼠品系。他们将这些细胞移植到具有相同核DNA的小鼠体内，但其线粒体DNA在两个蛋白编码基因中只有一个碱基不同。移植后几天，他们从小鼠身上获取免疫细胞，并将细胞暴露于各种线粒体蛋白片段中。唯一引起反应的蛋白质是由这两个"外来"线粒体基因产生的。 虽然类似的实验不能在人类身上进行，但科学家们想出了一个聪明的解决办法。Deuse说："我们招募了肝脏和肾脏移植患者，设计了利用捐赠者和接受者线粒体DNA中自然发生的序列差异的实验。" 和在小鼠实验中一样，研究人员从每个移植受者身上分离出免疫细胞，并将细胞暴露于线粒体蛋白片段中。结果是一样的：受者的免疫细胞仅由来自器官供者的"外来"线粒体蛋白触发。 "在小鼠和人类中，即使一个线粒体突变也足以产生可识别的免疫反应，"Schrepfer说。 但一个重要的问题仍然存在：ipsCs衍生细胞的行为是否与肝细胞和肾细胞相同？ Deuse说，事实证明，ipsC的转化过程具有高度的诱变性，并导致许多新的、免疫激活的线粒体突变。"在正常的生理条件下，线粒体DNA比核DNA更容易发生突变，其易感性是核DNA的10到20倍。将成年细胞转化为干细胞是一个艰难的过程，所以我们预计突变率也会一样高或更高。" 此外，与细胞核不同，线粒体缺乏修复DNA的分子机制。相反，人体依靠免疫系统来寻找和破坏产生不熟悉线粒体蛋白的细胞--线粒体DNA发生突变的明显迹象。 但是成为间充质干细胞的细胞是经过重新编程并在体外生长的，免疫系统不会进行这种淘汰过程，Shrepfer说。"我们不是在有机体中制造iPSCs，而是在没有免疫监视的情况下，在培养皿中制造它们。我们培养这些细胞的时间越长，就越有可能引入新的突变，或者已经存在的非常罕见的突变会被放大。这使得ipsCs在移植时更容易被排斥。" 该研究的合作者，医学博士Hannah Valantine说，这些发现可能对移植领域产生重大影响。她的实验室进行了基因测序，以识别这些线粒体DNA突变。 "这项研究揭示了移植排斥一个可能的新的机制，并可能在未来开发利用更好的诊断和免疫抑制药物，" Valantine说道，她是美国NIH NHLBI器官移植基因组学实验室的首席研究员。 但是，Deuse和Schrepfer说，iPSC移植并非注定要失败，他们之前发现了一种使iPSC对免疫系统"隐形"的方法--这种技术可以确保ipsC和其他线粒体突变的干细胞不会被排斥。但是，这项新研究表明，如果没有这种隐形斗篷，临床医生在使用干细胞疗法之前，可能需要仔细筛查线粒体突变。 "底线是我们想让人们意识到这种现象。仅仅因为诱导多能干细胞来自你自己的细胞并不一定意味着它们不会引起免疫反应。在iPSC生产过程中很容易引入突变，因此在移植前检测线粒体突变来筛选用于治疗的ipsC和干细胞产品是至关重要的。"（生物谷Bioon.com） 参考资料： Tobias Deuse et al. De novo mutations in mitochondrial DNA of iPSCs produce immunogenic neoepitopes in mice and humans， Nature Biotechnology (2019). DOI： 10.1038/s41587-019-0227-7
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  • 《科学家揭示干细胞分化新机制》
    • 来源专题：再生医学与健康研发动态监测
    • 编译者：malili
    • 发布时间：2017-07-26
    • 国际学术期刊《Nature Communications》（自然-通讯）北京时间5月3日17时在线发表中国科学院广州生物医药与健康研究院裴端卿和舒晓东团队关于调控人胚胎干细胞向肝系细胞分化的机理研究。该成果为多能干细胞分化提供细胞生物学的机理，为解决干细胞在再生医学运用中打开一扇新门窗。与此同时，在统一体细胞重编程与干细胞分化这两个看似相反过程的机理研究中迈出一大步，促进细胞命运调控理论体系的建立。 　　历时多年的系统研究 　　如何大量获得具有特定功能的细胞如神经元、肝脏细胞及胰腺β细胞等是当前再生医学研究的重要课题之一，因为它们是细胞移植及体外人类器官构建的基础。科研人员结合体细胞重编程、定向分化或是转分化技术现在已经能够获得多种功能性细胞，但是，不同方法诱导效率不一，所获得的产物细胞的体内安全性、有效性不易评估。 　　早在2010年，裴端卿团队在研究中发现，细胞“逆转”过程是由间充质细胞状态转变到上皮细胞状态来驱动的，该过程被称为“MET”。随后，科研人员通过优化转化因子导入的顺序，发现在间充质转变到上皮细胞状态前还存在一个“上皮向间充质细胞”状态转换过程（该过程被称为“EMT”），并证明这样的多次转换有利于提高重编程效率。这一发现与中国传统阴阳太极理念较一致，科研人员进一步推论，间充质细胞状态与上皮细胞状态之间的 多次相互转换机理具有一定的普遍性，可能在其它类型的细胞命运转换过程中也有重要作用。为此，课题组对体细胞重编程的逆过程---多能干细胞的定向分化过程，进行了系统分析，重点评估EMT/MET过程在肝系分化过程中的作用。 　　肝脏细胞分化的关键点 　　成熟肝脏细胞是典型的上皮细胞，可由其同属上皮细胞的人胚胎干细胞通过体外定向分化而获得。在上述研究中，科研人员发现这两种上皮细胞之间的命运转换需要经过一个间充质状态的中间阶段。在胚胎干细胞分化为定型内胚层阶段发生了EMT过程，而随后进一步的肝系分化成熟过程伴随着MET过程。 　　科研人员运用单细胞分析、CRISPR/Cas9介导的基因修饰等技术，初步阐明了调控上述细胞命运转换的分子机制：Activin A诱导人胚胎干细胞分泌EMT的诱导信号TGF-β，后者激活EMT转录因子SNAI1，从而激活胚胎干细胞的肝系分化过程。 　　EMT/MET调控重编程及分化过程中细胞命运转换的发现，为获得特定的功能性细胞提供了一个理论性框架，有望通过对EMT/MET过程的分析和调控，高效、同步地获得特定功能的细胞，同时，降低分化程度不足导致的潜在安全隐患（如成瘤性等），从而满足再生医学研究对细胞的需求。 　　该研究得到了国家自然科学基金、国家重大科学研究计划、中国科学院战略性先导科技专项及广东省科技计划项目等经费资助。
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