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《PYGM通过增强糖原分解和促进自噬流量预防心肌梗死》

  • 来源专题：重大慢性病
  • 编译者： 黄雅兰
  • 发布时间：2025-09-29
  • 背景：肌糖原磷酸化酶（PYGM）是糖原分解的限速酶，在维持心脏能量代谢中起着不可或缺的作用。然而，PYGM在心肌梗死（MI）发病机制中的作用尚不清楚。方法：采用免疫印迹法检测PYGM在心肌梗死患者心脏组织和血浆中的表达情况。PYGM在MI中的作用是通过评估PYGM缺乏的影响及其通过腺相关病毒介导的PYGM表达在MI小鼠中的补充来确定的。结果：我们发现MI患者循环PYGM水平及其心脏含量显著降低，这与心功能受损有关。PYGM的缺失显著加重了MI诱导的小鼠心脏功能障碍和损伤，而PYGM的补充则显著逆转了这些不良反应。从机制上讲，PYGM通过激活糖酵解和磷酸戊糖途径来增强糖原分解，从而改善心脏能量稳态并减轻氧化应激。此外，PYGM通过抑制THBS1（凝血酶敏感蛋白-1）的表达，改善了MI诱导的自噬流量障碍，减轻了MI诱导的心脏损伤。此外，自噬的遗传缺陷或药理学阻断减弱了PYGM对MI诱导的心脏损伤的保护作用，并且心脏特异性敲低THBS1显著改善了MI对PyGM-null小鼠心脏功能障碍和损伤的不利影响。结论：PYGM通过刺激糖原分解和促进自噬流量来保护MI诱导的心肌损伤，从而维持心肌能量稳态。
  • 原文来源：https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.124.072312
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  • 《安进药品依洛尤单抗获CHMP认同 可预防心肌梗死和脑卒中》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-04-01
    • 近日，安进公司（纳斯达克上市公司代码：AMGN）宣布，欧洲药品管理局 （EMA） 人用药品委员会（CHMP）对于在Repatha（依洛尤单抗）产品标签中增加一项新适应症持肯定意见，即Repatha可用于已有动脉粥样硬化性心血管疾病（心肌梗死、脑卒中或外周动脉疾病）的成人患者，通过降低LDL-C水平从而降低心血管风险。该产品标签的更新，基于Repatha心血管结局研究（FOURIER)的阳性结果。标签中同时包括了在他汀类药物最大耐受治疗的基础上，可额外降低和预防心梗、脑卒中和冠状动脉血运重建的数据。 据Repatha的心血管结局研究显示：在平均26个月的随访期间，接受Repatha和他汀类治疗的患者与接受安慰剂和他汀类治疗的患者相比，心梗发作风险降低27%，脑卒中风险降低21%，冠状动脉血运重建术风险降低22%。 安进公司研发执行副总裁肖恩.哈珀医学博士称：“我们欢迎CHMP在欧洲产品标签中增加这项新的适应症，认可了Repatha在成人心血管疾病患者中，预防发生影响生活的事件（例如心梗和脑卒中）的作用。”同时，肖恩.哈珀博士还指出：“目前，美国的产品标签已包括了FOURIER研究的数据，预计在接下来的数月内，将对欧洲产品标签进行更新。我们将继续在全球范围内与各支付方合作来确保较高风险的患者能获得这一治疗。此外，我们也重视并支持包括临床医师、倡导者和支付方在内的各利益相关方的努力，共同为需要PCSK9抑制剂治疗的患者减少获取药物的障碍，使更多的患者能够负担得起这种治疗。” 目前，有权批准欧盟药品的欧洲委员会(EC）将审核CHMP的肯定性意见。如果获得批准，Repatha在欧洲的集中上市授权将包括这一新适应症。作为欧洲经济区（EEA）成员的挪威、冰岛和列支敦士登将根据EC的决议来采取相应的决定。 2017年12月1日，美国食品药品监督管理局（FDA）在对安进公司递交的补充生物制剂许可申请进行优先审核后，批准了Repatha的一项新适应症，即Repatha可用于已有动脉粥样硬化性心血管疾病成人患者来预防心肌梗死、脑卒中和冠状动脉血运重建。Repatha是第一个获批此类适应症的PCSK9抑制剂。 Repatha心血管结局研究（FOURIER）：主要研究结果 Repatha心血管结局研究（FOURIER）在27564例患者中开展，研究结果表明在优化的他汀治疗基础上加用Repatha，可使由关键次要复合终点（至首次心脏病发作、脑卒中或心血管死亡的时间）所反映的主要心血管不良事件（MACE）显着降低20%（p<0.001）。研究还发现主要复合终点（包括因不稳定型心绞痛住院、冠状动脉血运重建、心肌梗死、脑卒中或心血管死亡）的风险着降低15%（p<0.001）。 主要和关键次要复合终点的风险降低幅度均随着时间推移而增大，最早在6个月时即开始出现稳健的获益，直至2.2年（研究中位随访时间）获益不断增加。 Repatha能使已有动脉粥样硬化性心血管疾病的患者心肌梗死风险降低27%（名义p<0.001）、脑卒中风险下降21%（名义p=0.01）以及冠状动脉血运重建的风险下降22%（名义p<0.001）。这一结果与其他强效降低LDL-C的研究结果保持一致，本研究未观察到对心血管死亡率的影响。同样地，也未观察到对因不稳定型心绞痛而住院的影响。 本研究的Repatha安全性数据与另两项针对原发性高脂血症患者（包括杂合子型家族性高胆固醇症，HeFH）的对照研究（12周及52周）的安全性数据基本一致。 Repatha心血管结局研究（FOURIER）的研究设计 FOURIER（Further Cardiovascular OUTcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk）是一项在多个国家开展的随机、双盲、安慰剂对照的3期临床研究，旨在评价Repatha联合高强度或中等强度他汀治疗与安慰剂联合他汀治疗相比是否能够进一步减少心血管事件。MACE复合终点（硬终点）为本研究关键次要终点（至心血管死亡、心肌梗死或脑卒中的时间）。扩展MACE复合终点为本研究主要终点（至心血管死亡、心肌梗死、脑卒中或因不稳定型心绞痛住院或冠状动脉血运重建的时间）。 本研究由全球范围内超过1300个研究中心共同参与完成。筛选合格的高脂血症（LDL-C ≥ 70 mg/dL或非高密度脂蛋白胆固醇[非HDL-C] ≥100 mg/dL）且已有心血管疾病患者被随机分配接受Repatha皮下给药，140 mg每两周一次或420 mg每月一次，同时联合高强度或中等强度的有效剂量他汀；或安慰剂皮下注射，每两周一次或每月一次，同时联合高强度或中等强度他汀。方案中规定的他汀治疗至少为每天20 mg阿托伐他汀或等效药物，并建议在允许的情况下使用至少40 mg阿托伐他汀或等效药物。本研究为事件驱动型，研究持续直至至少1630例患者出现关键次要终点。 关于Repatha（evolocumab依洛尤单抗） Repatha（依洛尤单抗）是一种人单克隆免疫球蛋白G2（IgG2），针对人前蛋白转化酶枯草溶菌素kexin 9型（PCSK9）。Repatha与PCSK9结合，抑制循环PCSK9与低密度脂蛋白（LDL）受体（LDLR）的结合，从而阻止PSCK9介导的LDLR降解，使得LDLR可重新循环回至肝细胞表面。通过抑制PCSK9与LDLR的结合，Repatha增加了能够清除血液中的LDL的LDLR的数量，从而降低LDL-C水平。 目前，Repatha已在超过60个国家和地区获批，包括美国、日本、加拿大以及欧盟所有28个成员国，在其他国家的申请目前正在进行中。
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  • 《先前无症状心肌梗死对急性心肌梗死患者预后的意义》
    • 来源专题：心血管疾病防治
    • 编译者：张燕舞
    • 发布时间：2018-05-22
    • 为了调查首次急性心肌梗死（AMI）患者中无症状心肌梗塞（MI）的患病率，以及其与长期随访中死亡率和主要不良心血管事件（MACE）的关系。在近400例心肌梗塞（MI）患者中，进行了晚期钆增强（LGE）的心脏磁共振成像（CMR），并且超过8％的人群显示先前无症状的MI。 这些患者的死亡率和主要不良心脏事件风险随后增加3-4倍。 因此，在患有临床MI的患者中，通过CMR与LGE鉴定沉默MI具有重要的预后意义，并且应该对这些患者进行积极的管理。 OBJECTIVES:This study investigated the prevalence of silent myocardial infarction (MI) in patients presenting with first acute myocardial infarction (AMI), and its relation with mortality and major adverse cardiovascular events (MACE) at long-term follow-up. BACKGROUND:Up to 54% of MI occurs without apparent symptoms. The prevalence and long-term prognostic implications of previous silent MI in patients presenting with seemingly first AMI are unclear. METHODS:A 2-center observational longitudinal study was performed in 392 patients presenting with first AMI between 2003 and 2013, who underwent late gadolinium enhancement cardiac magnetic resonance (LGE-CMR) examination within 14 days post-AMI. Silent MI was assessed on LGE-CMR images by identifying regions of hyperenhancement with an ischemic distribution pattern in other territories than the AMI. Mortality and MACE (all-cause death, reinfarction, coronary artery bypass grafting, and ischemic stroke) were assessed at 6.8 ± 2.9 years follow-up. RESULTS:Thirty-two patients (8.2%) showed silent MI on LGE-CMR. Compared with patients without silent MI, mortality risk was higher in patients with silent MI (hazard ratio: 3.87; 95% confidence interval: 1.21 to 12.38; p = 0.023), as was risk of MACE (hazard ratio: 3.10; 95% confidence interval: 1.22 to 7.86; p = 0.017), both independent from clinical and infarction-related characteristics. CONCLUSIONS:Silent MI occurred in 8.2% of patients presenting with first AMI and was independently related to poorer long-term clinical outcome, with a more than 3-fold risk of mortality and MACE. Silent MI holds prognostic value over important traditional prognosticators in the setting of AMI, indicating that these patients represent a high-risk subgroup warranting clinical awareness.
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