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《以氧化剂依赖机制为靶点治疗呼吸道疾病》

  • 来源专题：重大新药创制—研发动态
  • 编译者： 杜慧
  • 发布时间：2017-12-20

  • 氧化应激参与多种呼吸系统疾病的发病机制，如COPD，哮喘，特发性肺纤维化和放射性肺炎。 已经开发了多种抗氧化剂药物以氧化剂依赖机制为靶点，例如小分子硫醇，核红细胞-2相关因子2激活剂和催化酶模拟物。 抗氧化剂的治疗效果不佳。 少数抗氧化剂被批准用于临床，例如用于慢性阻塞性肺病的小分子巯基N-乙酰基-1-半胱氨酸，以及在美国用于严重放射性肺炎的超氧化物歧化酶模拟AEOL 10150。 将来使用抗氧化剂治疗慢性呼吸系统疾病可能需要一种精确的药物方法来识别患者。

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    • 氧化应激参与多种呼吸系统疾病的发病机制，如COPD，哮喘，特发性肺纤维化和放射性肺炎。 已经开发了多种抗氧化剂药物以氧化剂依赖机制为靶点，例如小分子硫醇，核红细胞-2相关因子2激活剂和催化酶模拟物。 抗氧化剂的治疗效果不佳。 少数抗氧化剂被批准用于临床，例如用于慢性阻塞性肺病的小分子巯基N-乙酰基-1-半胱氨酸，以及在美国用于严重放射性肺炎的超氧化物歧化酶模拟AEOL 10150。 将来使用抗氧化剂治疗慢性呼吸系统疾病可能需要一种精确的药物方法来识别患者。
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  • 《Science | 呼吸道神经内分泌细胞参与呼吸道保护》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-04-24
    • 2024年4月18日，加州大学旧金山分校David Julius、Laura F. Seeholzer共同通讯在Science发表题为Neuroendocrine cells initiate protective upper airway reflexes的文章，揭示了NE细胞在小鼠气道不同区域的分子和生物物理多样性，并揭示了它们在启动保护性气道反射中的关键作用。 神经内分泌（Neuroendocrine, NE）细胞是一种遍布气道的特殊上皮细胞群体，但其生理作用和功能特性在很大程度上仍然难以捉摸。作者证明了NE细胞沿着气道轴表现出不同的形态、分子和生物物理特征。虽然肺NE细胞是圆形的并形成簇，但气管和喉部的NE细胞是孤立的，有明显的吻状突起延伸到气道管腔中。转录组学分析显示，每个NE细胞亚群中都有特定的信号分子富集，这表明潜在的功能特化。 电生理记录揭示了另一个显著的差异——肺NE细胞只发出单一的动作电位，而气管和喉NE细胞表现出自发活动，可以发出一连串的动作电位。这种兴奋性的差异是由亚群中电压门控钠和钾通道的差异表达和活性所支撑的。有趣的是，作者发现，由于机械力敏感离子通道PIEZO2的表达，肺NE细胞本质上是机械力敏感的。相反，气管和喉NE细胞在很大程度上对机械力刺激不敏感，但对有害的吸入相关刺激（如水和酸）表现出强烈的反应。这些发现表明，NE细胞能够根据其在气道中的位置来检测和响应不同的环境线索。 值得注意的是，作者证明气管和喉NE细胞在刺激时释放三磷酸腺苷（ATP），从而激活附近感觉神经纤维上的嘌呤能受体（P2X2和P2X3）。NE细胞的光遗传学激活增加了喉返神经和喉上神经的放电速率，嘌呤能受体拮抗剂减弱了放电速率，为NE细胞和感觉神经元之间的功能交流提供了直接证据。最值得注意的是，动物实验中NE细胞的光遗传学刺激引发了强大的保护性气道反射，如吞咽、咳嗽样反应和呼吸暂停。相反，NE细胞的基因抑制显著降低了水和酸诱发的吞咽反射，突出了这些细胞在启动针对有害刺激的保护性行为反应中的关键作用。 这项研究代表着对控制气道保护的复杂细胞机制的理解取得了重大进展。通过揭示NE细胞的分子和功能多样性及其与感觉神经元的相互作用，作者揭示了一种以前被低估的，保护气道免受潜在有害吸入物质的侵害的哨兵系统。这些发现对各种呼吸系统疾病有着深远的影响，如吞咽困难、误吸和慢性咳嗽，其中气道保护性反射失调是一种常见的病理特征。通过将NE细胞鉴定为启动这些反射的关键参与者，作者为针对这种特殊细胞群体或其与感觉神经元的相互作用的治疗干预开辟了新的途径。 总之，这项全面的研究揭示了NE细胞作为气道哨兵的复杂作用。通过阐明NE细胞和感觉神经元之间的功能串扰，这项工作为理解气道保护的细胞基础提供了一个概念框架，并为与气道反射受损相关的呼吸系统疾病提供了潜在的治疗靶点。
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