近日，以封面形式发表在《Science Signaling》上的一篇论文报道：CAR-T细胞中几乎被忽视的部分，对其攻击癌细胞的行为产生了惊人的强烈影响，包括治疗安全性和有效性。
而该部分正是CAR结构中被称为共刺激结构域的T细胞信号传导单元，去年批准用于治疗白血病和淋巴瘤的两种CAR-T细胞产品Yescarta和Kymriah，分别代表了两种不同的形式——CD28和4-1BB。
两种常见CAR设计的深入剖析
值得注意的是，这项来自Fred Hutch的最新研究是行业内第一次深入比较临床应用上使用的两种常见CAR设计。
虽然CAR-T细胞疗法已经在恶性血液肿瘤领域显示出了强大的治疗潜力，但到目前为止，研究人员尚未彻底弄清楚该突破性疗法能够起到抗癌反应的潜在生物学途径。而了解这些途径对于设计未来几代的CAR-T细胞非常重要，包括减少其副作用，预防治疗后复发，并使其有效的对抗更常见的癌症，如实体瘤。
CARs是合成受体，工程化T细胞的一部分，其能够帮助T细胞准确识别癌细胞。需要注意的是，不同CAR-T细胞中的CAR结构是不同的，而这有可能导致治疗癌症安全性和有效性的差异。在最新发表的这篇论文中，来自Fred Hutch的团队研究了两种最常用的共刺激结构域构建的CAR之间的差异。
具体而言，他们研究了这两种CAR设计(称为CD28和4-1BB)如何发信号通知其T细胞动员抗癌，以及它们如何影响T细胞在体外和小鼠体内对人类癌细胞的行为和有效性。
两种类型的CAR引发相同的信号传导途径，其中CD28 CAR设计显示出更快更强的活性，4-1BB CAR则显示出了更慢和更温和的激活(图片来源 fredhutch)
结果，研究人员发现两种类型的CAR都引发了相同的信号传导途径，但信号的时间和强度各不相同，其中CD28 CAR设计显示出更快更强的活性，4-1BB CAR则显示出了更慢和更温和的激活。而且在淋巴瘤小鼠模型中的进一步测试显示4-1BB CAR在清除癌细胞方面更有效。
研究人员还发现：
1. T细胞中被称为Lck的信号蛋白在CD28 CAR设计中能够调节T细胞应答的强度，并且研究人员可以操纵它以微调CD28 CAR的响应。
2. 4-1BB CAR-T细胞显示出与T细胞记忆相关的基因的更高表达，表明4-1BB CAR信号传导可以产生存活时间更长并且能够维持其抗癌作用的T细胞。
此外，这还是第一个使用质谱来测量临床相关T细胞中数千种蛋白质被激活以实现T细胞功能的论文。研究中使用质谱对涉及T细胞信号传导的蛋白质进行了全面分析，其中的共同作者，Fred Hutch的Amanda Paulovich博士是该领域的一位专家。
Paulovich表示，希望通过开发一套针对T细胞信号传导的磷酸化蛋白的靶向检测，以帮助推进免疫治疗领域的发展，为患者开发出更有效的CAR-T细胞疗法。
开发更优的CAR结构
目前，Novartis和Gilead/Kite都在积极的为他们的CAR-T细胞产品寻求更广泛的血液肿瘤适应症，其中Gilead更偏爱于挑战实体瘤。虽然Gilead的Yescarta使用的CD28共刺激结构域，但该公司已经与辉瑞达成了一项临床试验合作：
以评估在研组合疗法Yescarta加辉瑞的完全人源化4-1BB激动剂单克隆抗体utomilumab在难治性大B细胞淋巴瘤患者中的安全性和有效性。在临床前模型中，该抗体显示能增强T细胞介导的免疫应答。
对此，Gilea/Kite细胞治疗研究高级副总裁Peter Emtage向STAT表示，他们相信这项研究强调了使用不同的共刺激结构域以达到最优状态，激活T细胞抗癌潜力，从而满足不同患者群体的治疗需求。并补充道，Kite正在专注于开发和改进其在研产品的T细胞共刺激结构域。
另外，在今年的ASCO年会上，来自北京的生物技术创业公司艺妙神州(ImmunoChina Pharmaceutical )的科学家们报告了47例B细胞急性淋巴细胞白血病患者接受CAR-T治疗的临床试验结果。
而这是全球首次在同一工艺下，对两种不同的CAR分子临床安全性和有效性进行临床研究。其中所有28例患者接受4-1BB CAR-T治疗后均经历了客观缓解(ORR为100%)。接受CD28 CAR-T治疗的17名患者中有15名患者经历了客观缓解(ORR为88%)。
而且4-1BB外周血CAR-T峰值要显著高于CD28组，这可能预示着持续的疗效。安全性方面，5例患者发生了III-IV级的CRS，且全部出现在CD28组。
但在该论文中，研究人员指出，他们的研究结果并不意味着两种CAR设计的治疗效果更好，但确实能够支持临床上观察CAR如何在患者中发挥作用，并提供有关为什么一些患者在接受CAR-T治疗后会出现更强的副作用的见解，以及为什么有些患者在治疗后会经历复发。
而且除了吉利德和诺华正在进行的关于优化CAR-T细胞的共刺激分子的研究外，像Sadelain博士这样的学术实验室也在紧追不舍。我们相信，不久的将来会设计出更安全、更有效的CAR-T细胞产品。
