莫格里奇研究所和威斯康星大学麦迪逊分校的科学家开发一种新的系统可以提供更快，更便宜，更与生物学相关的方式来筛选可能会损害发育中的大脑的药物和化学物。
发表于2015年9月21日的《PNAS》杂志上的一篇文章中，该研究组描述了一种预测发育中的神经毒性的新方法，其使用干细胞建立人类大脑发育特征的模型，能够靶向有毒化学物或药物。
还有，这项研究的重要之处在于解决全球神经发育障碍(如自闭症)发病率升高，和环保化学品的潜在作用。
首先，该研究组通过工程化水凝胶培养干细胞衍生的神经祖细胞、血管细胞和小胶质细胞，来制造人类神经组织模型。这些前体细胞自组装成三维的类似于发育中的人类大脑的神经组织结构及特征。这种组织通常被称为“类器官(organoid)”。
“这个项目有几件事情让我们很惊讶，”威斯康星大学麦迪逊分校生物医学工程系的助理科学家迈克尔·施瓦茨说。他和莫格里奇研究所的Zhonggang Hou(现为哈佛大学的研究员)同为这项研究的第一作者。“一开始，我们没有想到最终会形成这么复杂的神经组织。”
RNA测序数据来自于个体被暴露于60种不同的“培养”化学物质(包括安全的化合物和已知的毒素)的神经组织结构，并且使用机器学习从这些结果中构建一个预测模型。该算法被证明非常准确：经过使用已知化学物质用于培养一式两份样品和两个时间点(共240个神经结构)，该模型能够在双盲试验中正确将十分之九的额外化学物质分类。
施瓦茨说，这种新的筛选方法为测试培养皿中的单层细胞和动物测试之间提供一个有价值的桥梁。“这些神经组织模型能够捕获的复杂性比你在单层细胞中所发现的更多，”他说。“它们还模拟了人类大脑生理学特征，并比动物模型具有更强的毒性预测相关性。事实上，我们可以应用机器学习模型在这个过程的早期中达到90%的准确率，这是非常美妙的一件事!”
该项目反映了，由干细胞先驱詹姆斯·汤姆森领导的莫格里奇研究所再生生物学团队，和由威斯康星大学麦迪逊分校的组织工程和机器学习专家之间的各种各样合作。
生物医学工程教授威廉·莫菲领导的合成“水凝胶”(或基质)开发，使得干细胞能够自然生长并自组装成复杂的组织网络。并与生物统计和医学信息教授大卫·佩奇使用两种截留测试方法开发了一种预测模型。
汤姆森说，威斯康星大学的这个项目有可能改善药物测试，但有超过100,000主要测试化合物用于商业，有可能对化学物质的筛选产生更大的影响。
“目前，毒性筛选测试使用多代大鼠研究，并且测试一种化学物质需要耗资约100万美元，”他说。“因此，我们需要一个非常高通量的方法来测试这些化合物，找出哪一种是不好的因子，然后使用更为传统的方法专注于这些因子。”
施瓦茨说，本研究生成的RNA测序数据将有助于未来研究中的潜在的毒性资料或指纹识别。“这些数据集为基因表达变化提供了价值信息，使得研究人员更好地了解人类大脑发育期间的干扰机制。”
该项目中的一个独特的元素是，数以百万计的样品水平达到一致性，尤其是考虑到神经组织模型的细胞多样性，其中包括神经元，神经胶质细胞，相互关联的血管网络和小胶质细胞(中枢神经的一种免疫细胞)。这个项目中开发的神经组织结构首次将血管和小胶质成分结合到由人多能干细胞衍生的3D大脑发育模型。
用于帮助组织成长的合成材料是这项工作早期成功的一个关键组成部分。“只除了肽，这些水凝胶是最低复杂物质，使得细胞能够附着到并降解该基质。这些细胞会自己会做剩下的工作——生物学确实比我们所做的更好地形成组织，”施瓦茨说。
在原来的建议中，汤姆逊指出，“如果得到适当的规定，那么在合适的环境中，前体细胞聚集在一起，一定程度的自组装，分化，并成熟。”用于细胞培养的合成材料是筛选许多样品成功的关键。
