《新的艾滋病毒疫苗策略增强、延长了灵长类动物的免疫力》

  • 来源专题:生物安全网络监测与评估
  • 编译者: yanyf@mail.las.ac.cn
  • 发布时间:2020-05-18
  • 斯坦福大学医学院(Stanford University School of Medicine)和其他几家机构的研究人员已经证明,一种新型疫苗可以显著增强和维持对艾滋病毒的保护。

    一篇关于猴子接种疫苗的论文将于5月11日在《自然医学》在线版上发表。斯坦福大学病理学、微生物学和免疫学教授Bali Pulendran博士说,这些发现对正在研制冠状病毒疫苗和其他疾病更好的疫苗的免疫学家具有广泛的意义。

    新疫苗显著提高了对病毒感染的保护,其关键在于它能够唤醒免疫系统的一部分,而目前大多数疫苗都是在休眠状态下使用的。

    “大多数疫苗的目的是通过提高对入侵病原体的抗体来刺激血清免疫,”Pulendran说,他指的是血液中循环的抗体。这种疫苗还增强了细胞免疫能力,即大量免疫细胞聚集起来,追踪被病原体感染的细胞。我们在这两种免疫活动之间创造了一种协同作用。”

    Pulendran是Violetta L. Horton II教授,与埃默里大学耶克斯灵长类动物研究中心微生物学和免疫学教授Rama Amara博士共同担任该研究的高级作者;Eric Hunter博士和Cynthia Derdeyn博士是埃默里大学病理学和实验室医学教授;David Masopust博士,明尼苏达大学微生物学和免疫学教授。主要作者是斯坦福大学博士后Prabhu **am;艾莫利大学博士后学者Tysheena Charles博士和Satish Bollimpelli博士;以及明尼苏达大学博士后学者维尼特·乔格博士。

    3800万艾滋病患者

    世界上大约有3800万人患有艾滋病,这是由艾滋病毒引起的不可避免的致命疾病。虽然艾滋病毒可以通过多种抗病毒药物加以控制,但它每年仍继续感染170万人,每年造成约77万人死亡。

    Pulendran说:“尽管经过了30多年的深入研究,目前还看不到预防艾滋病的疫苗。”这种疫苗最初的希望是基于泰国的一项试验,试验结果于2012年公布。但就在几个月前,这种疫苗在南非的一项更大规模试验被叫停,原因是初步评估显示它几乎不起作用。

    疫苗的设计目的是激发适应性免疫系统,该系统的反应是生成针对特定病原体的细胞和分子武器,而不是漫无目的地向任何移动的物体开火。

    适应性免疫反应由两支手臂组成:血清免疫,B细胞分泌抗体,能够粘附和中和微生物病原体;在细胞免疫中,杀伤T细胞在体内漫游,检查组织中是否有病毒的迹象,一旦发现,就摧毁包藏病毒的细胞。

    但大多数疫苗都是通过将适应性免疫系统的一只手绑在背后来抵抗感染。

    迄今为止,所有获得许可的疫苗都是通过诱导产生抗体来中和病毒。但是,诱导和维持足够高水平的中和艾滋病毒抗体是一项艰巨的任务,”Pulendran说。“我们已经证明,通过刺激免疫系统的细胞臂,你可以得到更强的保护,即使是用更低水平的中和抗体。”

    在这项新的研究中,他和他的同事采用了一种双重武器的方法来刺激血清和细胞免疫。他们在40周的时间里给3组15只恒河猴接种。第一组接受了数次顺序的Env接种,Env是病毒外表面的一种蛋白质,已知可刺激抗体产生,再加上一种佐剂,这种化学混合物常用于疫苗中,以增强整体免疫反应。第二组以类似的方式接种,但额外注射了三种不同的病毒,每一种病毒都经过了改造,具有传染性,但并不危险。每一种变异病毒都含有一种病毒蛋白质Gag的基因,这种蛋白质可以刺激细胞免疫。

    第三组,即对照组,只接受含有佐剂的注射。

    在为期40周的疗程结束时,所有动物都被允许再休息40周,然后只接受Env接种的强化注射。在另一个4周的休息之后,他们每周接受10次SHIV(猿类HIV病毒)的暴露。

    只接受佐剂治疗的猴子被感染。在Env和Env-plus- gag组中,动物都经历了对病毒感染的显著初始保护。然而,值得注意的是,一些Env-plus- gag动物——但没有一种是Env动物——仍然未受感染,尽管它们缺乏强大的中和抗体。疫苗学家通常认为血清免疫反应——中和抗体的升高——是疫苗有效性的决定性来源。

    更值得注意的是,服用Env-plus-Gag的动物的保护时间明显延长。在休息20周后,Env组的6只猴子和Env-plus- gag组的6只猴子接受了额外的SHIV暴露。这一次,四种Env-plus-Gag动物,但只有一种Env-only动物没有被感染。

    普伦德兰说,他怀疑这种改善是由于疫苗刺激产生了一种叫做组织驻留记忆T细胞的免疫细胞。他说,这些细胞会迁移到病毒进入人体的地方,并在那里停留一段时间,起到哨兵的作用。如果他们再次看到病毒,这些细胞就会开始活动,分泌一些因子,向附近的其他免疫细胞发出信号,将组织变成病毒的敌对区域。

    “这些结果表明,未来的疫苗接种工作应注重策略,引起细胞和中和抗体反应,这可能不仅提供卓越的保护艾滋病毒等病原体肺结核、疟疾、丙型肝炎病毒大流行流感和冠状病毒毒株,“Pulendran说。

相关报告
  • 《艾滋病毒的婴儿模型开辟了新的研究途径》

    • 来源专题:生物安全网络监测与评估
    • 编译者:yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间:2019-09-09
    • 研究人员开发了一种动物模型来测试婴儿的HIV感染和治疗方法,使他们能够开发生物标志物,以预测抗逆转录病毒治疗(ART)中断后的病毒反弹。猿猴 - 人类免疫缺陷病毒(SHIV)感染的婴儿恒河猴猕猴模型是几家研究机构研究人员共同努力的结果,最近一期mBio期刊对此进行了描述。 “到目前为止,为了研究围绕HIV的非人灵长类动物模型中的新疗法而开发的所有动物模型都已经存在于成年动物中。其中很多都是基于免疫的策略,我们知道婴儿的免疫系统正在发育研究主要研究者Sallie Permar,医学博士,PHD,传染病科儿科学教授说;分子遗传学和微生物学,免疫学和病理学教授;和杜克人类疫苗研究所的成员。 “重要的是建立一个模型,通过该模型,我们可以研究受感染的婴儿,并研究可以实施的干预措施,以减少病毒储存并延迟停止抗逆转录病毒治疗后的反弹时间。” 新模型允许通过使用SHIV对HIV包膜蛋白进行免疫干预,而不是SIV,一种与HIV病毒信封非常不同的猿猴免疫缺陷病毒。与主要通过性途径感染的成人或青少年相比,婴儿艾滋病毒获得和免疫反应模式存在差异。此外,该模型利用了SHIV开发的最新进展,其完全复制了涉及大多数婴儿HIV传播的进化枝C病毒。宾夕法尼亚大学的研究人员开发了一种制作SHIV的新方法,其中围绕HIV用于进入细胞的CD4结合位点进行突变。“这开辟了一种新的SHIV宝库,可用于此类型模特,“佩尔马博士说。 在这项研究中,研究人员在生命的最初一到两个月内用新的SHIV感染了幼猴,模拟母乳传播。然后,他们在12周后开始接受抗逆转录病毒治疗,并在几个月后停止治疗。他们评估了血浆病毒载量,发现该病毒达到高峰病毒载量,并迅速对治疗作出反应,模拟人类婴儿所见。 然后研究人员比较了婴儿恒河猴的病毒复制动力学和储库,以及在用同一SHIV株感染的成年恒河猴的单独研究中所见。停止使用药物后,婴儿猴子的病毒反弹几周,与成人类似,但成年人在反弹后病毒控制得更好。 “在停止抗逆转录病毒治疗后,婴儿和成人治疗的目标是延长病毒反弹的时间,这将会有所不同,”该研究的主要作者Ria Goswami说道,他是公爵人类疫苗的博士后研究员。研究所。 “需要不依赖于每日坚持抗逆转录病毒疗法的新型干预措施,以便为目前依赖终身抗逆转录病毒疗法的围产期感染儿童实现持续的病毒缓解。” 研究人员已经开始使用新模型来测试基于免疫的新疗法,包括针对HIV包膜的单克隆抗体疗法,以延长停止治疗后病毒反弹的时间。 “几年前,一名密西西比婴儿在分娩后接受了快速治疗并接触了艾滋病病毒,然后无意中接受治疗,两年内没有检测到病毒。最终病毒确实恢复了,”佩尔马博士说。 “我们对如何让更多像这样的孩子更有可能感兴趣。” 当婴儿在生命的最初几个月开始接受艾滋病毒治疗并且必须终生接受它们时,它们会暴露于添加剂毒性。 Permar博士说:“我们有兴趣为抗逆转录病毒药物提供更安全的替代策略,以保持对婴儿专门开发的感染婴儿的病毒学控制。这是第一个模拟艾滋病治疗和反弹的婴儿SHIV模型。” ——文章发布于2019年9月5日
  • 《新疫苗使小鼠免受艾滋病病毒侵害》

    • 来源专题:艾滋病防治
    • 编译者:李越
    • 发布时间:2011-12-25
    • 粘膜艾滋病疫苗的有效性受限于疫苗穿过上皮屏障的能力,近期来自马里兰大学,Jackon实验室的研究人员发表了题为“A neonatal Fc receptor-targeted mucosal vaccine strategy effectively induces HIV-1 antigen-specific immunity to genital infection”的文章,报道了他们研发的一种新型疫苗,这种疫苗能突破上皮细胞的屏障,保护小鼠免受艾滋病病毒的侵害,这项研究也许将能用于开发人类艾滋病疫苗,相关成果公布在Journal of Virology杂志上。 领导这项研究的是马里兰大学华裔科学家朱小平博士,朱小平研究组主要从事病毒分子免疫机制相关领域的研究,曾获得过许多这方面的新成果,发表PNAS,Nature Biotechnology等多篇文章。 目前全球有三千三百万人感染艾滋病病毒,其中美国占据约4%,我国的最新数据(截至2011年9月底)表明,艾滋病病毒感染者和病人42.9万例,其中病人16.4万例,死亡8.6万例。艾滋病病毒感染者虽然可以获得抗病毒治疗,但到目前为止,这还是一种无法治愈的疾病。因此尽快研发有效的疫苗,是预防艾滋病的重要手段。 I型艾滋病病毒感染主要是通过生殖器或者其它粘膜传染,从这里,这些病毒会快速的传播到远程粘膜处,以及全身淋巴组织中,因此当艾滋病I型病毒存在于粘膜中的时候是理想的靶标时间,可以防止其传播。但是粘膜上皮细胞的物理结构限制了疫苗蛋白,使之无法与免疫受体细胞,比如T细胞,B细胞等相互作用。 为了能使疫苗更有效的发挥作用,在这篇文章中,研究人员利用了一种称为新生儿Fc受体(Neonatal Fc receptor, FcRn)的免疫蛋白——这种受体是负责上皮细胞主动转运免疫球蛋白IgG的受体,在许多细胞和组织中都有表达,包括成体动物的粘膜上皮细胞。FcRn能结合到IgG中的Fc结构域上,并带着IgG穿过胎盘,或者肠道上皮细胞,帮助胎儿在发育出自己的免疫系统之前,抵抗病原的侵害。除此之外,FcRn还能通过上皮细胞,或者其它系统再循环IgG,延长IgG抗体的半衰期。 研究人员首先构想,将IgG Fc结合片段与HIV抗原融合在一个蛋白中,然后通过FcRn来传递穿过粘膜上皮细胞,到达抗原细胞,之前他们曾成功的将IgG Fc结合片段与一种疱疹病毒抗原联合在一起。 Gag-Fc融合蛋白 为了确定HIV-IgG融合蛋白是否能通过FcRn进行传递,并引发B细胞和T细胞针对HIV I型病毒的免疫反应,研究人员将HIV Gage上的p24蛋白,与IgG Fc重链融合在了一起,之后经鼻把蛋白加入到了C57BL/6 (B6) 小鼠体内。结果发现,这种融合蛋白确实能穿过鼻,肺部,以及气管的上皮细胞,而对照组(FcRn被敲除的小鼠)则不能穿过,这说明FcRn介导了传递过程。 接着研究人员又在小鼠上施用了复合了CpG位置富集免疫激活DNA的Gag-Fc融合蛋白,这又进一步提高了Gag特异性的血清,以及粘膜抗体的含量。这些结果表明Gag-Fc/CpG融合蛋白能诱发高强度的FcRn介导的B细胞应答,而且在引入了这种融合蛋白的小鼠脾脏中也发现,小鼠能产生比对照小鼠多10-15倍的IFNG CD4+ and CD8+ T细胞,这说明Gag-Fc/CpG融合蛋白免疫作用也能引发强烈的FcRn介导的,HIV T细胞应答。 远程免疫作用 除此之外,这项研究也证明这种FcRn介导的粘膜免疫作用也能引发远程的病毒保护作用——B6小鼠施用Gag-Fc蛋白四个星期之后,研究人员在其阴道加入了一种剧毒的牛痘病毒(rVV-Gag),结果发现比较于对照组,这些小鼠感染病毒率更低,子宫更小(也许是由于炎症,出血等情况减少),而且这些小鼠肺部纵隔淋巴结中也产生了更多的B细胞应答,其它相应的实验也证明了T细胞应答大量增加了。 长期持久的免疫作用 进一步的研究还证明了这种FcRn介导的粘膜免疫作用能产生长期持久的B细胞和T细胞免疫记忆,研究人员发现在施用Gag-Fc蛋白的4个月后,HIV Gage抗原重新刺激的B6小鼠能产生大量的长时间B细胞,以及骨髓浆细胞(分泌Gage特异性IgG抗体)记忆,而且体外HIV Gage抗体刺激这些小鼠的脾脏,也会产生比对照组多得多的CD4+ and CD8+ T细胞。除此之外,同样这些小鼠受到rVV-Gag抗体感染的也少于对照小鼠。 总而言之,这些实验结果表明,小鼠中经鼻加入的HIV Gage抗体与IgG Fc片段融合蛋白疫苗,能有效的通过FcRn传递,穿过粘膜上皮细胞,达到长时程的HIV Gag特异性B细胞和T细胞免疫基因,而且不仅是在感染的位置,在远程位置也有相同的作用。如果能在人类中研发相同作用的疫苗,这将是人类对抗艾滋病的一大利器。 FcRn如何获取 抗体的作用取决于其在血清的半衰期,IgG血清半衰期通过FcRn途径得以延长。由于小鼠和大鼠的FcRn与人类FcRn差异很大,因此要开发以IgG为基础的治疗方法受到限制,JAX的Derry Roopenian教授开发出了两个小鼠系,能避免这种限制: B6.Cg-Fcgrttm1Dcr Tg(FCGRT)276Dcr (004919) B6.129X1-Fcgrttm1Dcr/Dcr (003982) (来源:生物通 王蕾)