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《Ferroptosis通过调节小鼠脂质过氧化介导的细胞死亡来影响非酒精性脂肪性肝炎的进展。》

  • 来源专题：实验室生物安全
  • 编译者： 苑晓梅
  • 发布时间：2019-11-27

  • 氧化应激及其相关的脂质过氧化在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中起关键作用。 Ferroptosis是近来公认的细胞死亡类型，其特征是铁依赖性和脂质过氧化介导的非凋亡细胞死亡。我们证明了肥大症对蛋氨酸/胆碱缺乏饮食（MCD）喂养10天诱导的NASH进展的影响。 RSL-3（一种促肥大作用的诱导剂）治疗显示肝谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的表达降低，而12 / 15-脂加氧酶和凋亡诱导因子的升高，表明肥大作用在NASH相关的脂质过氧化及其过程中起关键作用相关的细胞死亡。一致地，用RSL-3处理会加剧MCD喂养小鼠的血清生化，肝脂肪变性，炎症和细胞凋亡水平。但是，用亚硒酸钠（GPX4激活剂）治疗的MCD喂养的小鼠肝GPX4增多，NASH严重程度降低。为了螯合铁，使用了去铁胺甲磺酸盐。甲磺酸去铁胺的给药显着降低了NASH的严重程度，并废除了RSL-3在MCD喂养的小鼠中的有害作用。最后，用脂蛋白抑制素-1（一种肥大症抑制剂）治疗可抑制肝脂质过氧化及其相关的细胞死亡，从而降低NASH严重程度。与体内研究结果一致，铁蛋白体病/ GPX4的调节影响棕榈酸诱导的体外NASH环境中肝细胞死亡。我们得出的结论是，GPX4及其相关的肥大病可能在NASH的发展中起主要作用。

  • 原文来源：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31610178
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  • 《非酒精性肝炎新药研发动态》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-05-09
    •         在丙型肝炎被基本攻克之后，NASH治疗领域成了热点。据EvaluatePharme预测，2025年全球NASH药物市场规模在可达400亿美元。         非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）在发达国家和地区患病率高，约15%~40%，其中10~20% NAFLD患者会发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），估计世界范围NASH的发病率在3~5%，在糖尿病人群中发病率会提高至22%，值得注意的是，NASH患者中约有15～25%会发展成为肝硬化。NASH目前是美国肝移植的第二大病因，预计在2020年将会成为美国肝移植的第一大病因，目前尚无任何获准的治疗NASH药物。在丙型肝炎被基本攻克之后，NASH治疗领域成了热点。据EvaluatePharme预测，2025年全球NASH药物市场规模在可达400亿美元。         4月19日，再生元制药公司披露其与Alnylam制药公司的一项新研究合作，旨在开发NASH新药。NASH也称沉默性肝病，类似于酒精性肝病，但出现在极少饮酒或不饮酒的人群中。它与脂肪变性相关，或由于肝脏内脂肪积累导致炎症，最后发展成进展性纤维化和肝硬化。再生元公司的研究人员通过梳理数以万计的电子健康记录，发现了一种与慢性肝病风险降低有关的遗传变异——这一发现使该生物技术公司希望通过Alnylam的RNA干扰技术将其转变为治疗药物。除了启动寻找活性化合物的研究外，两家公司还签署了一项协议，均等分配合作所确定的候选药物的研发成本。         Alnylam率先开发了基于细胞工程的治疗技术，利用小链RNA（核糖核酸）编码致病蛋白质的基因。经过15年的研究，该生物技术处于获得首批药物批准的边缘，并已建立了其他有前途的基于RNAi（核糖核酸干预）的治疗方法。          再生元希望发现一种能够针对该基因靶点的化合物。并在其遗传中心作了重大投资，更加重视通过基因数据为研发提供信息，增加 “产出”。该中心最近取得了对25万余个外显子组测序的里程碑成果，并评估了18万份“去识别”(de-identified，剥离任何个人身份信息)的电子健康记录。         通过一项名为DiscovEHR的人类遗传学研究，科研人员在名为HSD17B13的基因中发现了一种变异，这种变异与两种肝脏酶的血清水平较低有关。随后的工作发现该基因的破坏会使得酒精性、非酒精性肝病和肝硬化风险较低。而RNAi治疗可以干扰HSD17B13的表达，从而为治愈NASH开辟出新的道路。         从吉利德、艾尔建等大型制药商到Intercept 制药、Galection 制药等较小的生物技术公司正在竞相开发NASH新药。         吉利德公司的GS-0976是一种口服乙酰辅酶A羧化酶（ACC）抑制剂。ACC在与NASH疾病进展相关的几种生物通路中起重要作用。GS-0976的疗效在II期临床试验中得到了验证。该试验包含126名经活检或MRE和MRI-PDFF诊断为NASH以及肝纤维化F1至F3期的患者。他们随机接受20毫克GS-0976（n = 49）、5 毫克GS-0976（n = 51）或安慰剂（n = 26）治疗，每日一次，持续12周。结果显示，在12周治疗后，接受20 mg GS-0976治疗的患者与安慰剂组相比，肝脏脂肪含量显着下降。在这些患者中，与肝纤维化相关的血清标志物TIMP-1也显着降低。此外，GS-0976的耐受性良好。         艾尔建与诺华公司合作联手开展了一项IIb期研究，考察cenicriviroc（CVC）与诺华的法尼酯X受体（FXR）激动剂联合治疗NASH的疗效、安全性、耐受性。Cenicriviroc属于强效口服免疫调节剂（小分子），能够阻断CCR2和CCR5这两种与肝脏炎症和肝纤维化相关的趋化因子受体，目前处于III期阶段。在IIb期研究中，用Cenicriviroc治疗1年的NASH患者未发生恶化，并使肝纤维化程度至少改善1个分期，具有临床统计学意义。目前它已被FDA给予快速审批待遇。诺华开发的FXR激动剂用于治疗包括NASH在内的慢性肝病，开发进度最快的非胆汁酸FXR激动剂LJN452已获得FDA快速审批资格，目前处于II期临床阶段。艾尔建与诺华以两个机制互补的药物发挥协同作用，期望在NASH领域有所突破。         Intercept公司的FXR激动剂奥贝胆酸（obeticholic acid）于2016年5月27日获准与熊去氧胆酸联合或单用治疗（不能耐受熊去氧胆酸）的原发性胆汁性胆管炎。在NASH适应症的开发已进入III期临床，一项名为“The Farnesoid X Receptor (FXR) Ligand Obeticholic Acid in NASH Treatment Trial(FLINT) (FLINT)”的III期研究也已完成；另一项在有肝纤维化的NASH患者中进行的研究（Randomized Global Phase 3 Study to Evaluate the Impact on NASH With Fibrosis of Obeticholic Acid Treatment）正在招募参与者。         MediciNova生物医药公司的MN-001（tipelukast）在NASH和有高甘油三酯血症的NAFLD患者中开展的II期临床试验因中期分析取得重要积极结果而提前于4月初终止，以推进后续研究。MN-001是一种新型口服的小分子化合物，通过多重机制在临床前模型中发挥抗炎和抗纤维化活性，其中包括白三烯（LT）受体拮抗作用、磷酸二酯酶（PDE）和5-脂氧合酶（5-LO）抑制作用。MN-001对5-LO的抑制作用和5-LO/LT途径被认为是治疗纤维化的新途径。MN-001可以下调促进纤维化基因如LOXL2，collagen type I和TIMP-1的表达，以及下调促进炎症的基因如CCR2和MCP-1的表达。另外，组织病理学数据显示MN-001可以减少多种动物模型中的纤维化。该IIa期主要评估了MN-001在NASH或有高甘油三酯血症的NAFLD患者中的疗效、安全性和耐受性。研究显示MN-001可以显着降低血清甘油三酯水平，作为主要终点由治疗前的260.1 毫克/分升至治疗8周后下降到185.2毫克/分升（p= 0.00006）。         Galectin制药公司的GR-MD-02为该公司专利的抑制半乳糖凝集素蛋白质的多糖制剂。已经完成了GR MD 02在NASH肝硬化患者中进行的IIb期试验（NASH-CX）。与安慰剂相比，无食管静脉曲张的NASH肝硬化患者HVPG（肝静脉压力梯度），包括门静脉高压和其它肝活检参数有统计学显着性降低。该药在一年的试验中耐受性良好。         法国Genfit公司的elafibranor是一种过氧化物酶体增殖物激活受体-α （PPARA）和受体-δ (PPARD)的激动剂。它能改善胰岛素的敏感性、血糖平衡、脂质代谢，还能减少炎症反应。正被研究开发用于治疗糖代谢疾病，包括糖尿病、胰岛素抵抗、血脂异常和非酒精性脂肪肝病（NAFLD）。一项国际性随机、双盲、安慰剂对照试验对Elafibranor治疗NASH的安全性和有效性做了探讨。研究结果显示，每日120mg剂量对NASH显示效果（无纤维化恶化），耐受性良好。         Galmed制药公司开发的aramchol是一种胆酸和花生四烯酸的复合物，一项名为ARREST的IIa期临床试验在肥胖或胰岛素抵抗的患者中评估了它对NASH的疗效，显示aramchol影响肝脏脂肪代谢，并显着降低肝脏脂肪含量，改善与脂肪肝疾病相关的代谢参数。同时被证明是安全的，没有严重的不良反应。         诺华和Conatus联合开发后者的NASH药物emricasan。它是一种半胱天冬酶抑制剂，并具有抗炎作用，被认为能够阻断引起NAFLD恶化的炎症反应以及细胞死亡过程，并有望能与其他药物组成联合疗法。在NAFLD的II期临床试验中，emricasan获得了阳性结果，FDA已给予加速审批待遇。emricasan治疗NASH的临床IIb期研究已经启动，该研究共招募了220名NASH患者，这些患者全部已经出现了不同程度的肝硬化。该研究的初步结果预计将于今年得出结果。
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  • 《 溶酶体相关蛋白跨膜5通过促进小鼠CDC42的降解改善非酒精性脂肪性肝炎》
    • 来源专题：重大疾病防治
    • 编译者：蒋君
    • 发布时间：2023-06-05
    • 非酒精性脂肪性肝炎（NASH）因其发病率高而备受关注。在这里，我们通过广泛的生物信息学分析表明，溶酶体相关蛋白跨膜5（LAPTM5）与NASH进展有关。LAPTM5蛋白水平与NAS评分呈负相关。此外，LAPTM5的降解是通过E3亚奎因连接酶NEDD4L的泛素化修饰介导的。通过对雄性小鼠进行的实验发现，肝细胞特异性缺失Laptm5会加剧小鼠NASH症状。相反，肝细胞中Laptm5的过度表达产生了完全相反的作用。从机制上讲，LAPTM5与CDC42相互作用，并在棕榈酸的刺激下通过溶酶体依赖的方式促进其降解，从而抑制丝裂原活化蛋白激酶信号通路的激活。最后，腺病毒介导的肝脏Laptm5过表达改善了NASH模型中的上述症状。
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