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《美国研究人员开发出针对多种细菌的新型抗生素》

  • 来源专题：中国科学院文献情报生命健康领域集成服务门户
  • 编译者： 张学博
  • 发布时间：2020-12-30

  • 12月22日，德国慕尼黑大学的研究人员研发出一种纳米颗粒，可选择性地在癌细胞内部释放药物，并在健康细胞中将药物安全锁住。该纳米颗粒对癌细胞有剧毒，无固定形状、多孔并被包裹在脂质层中，易被癌细胞吸收且不会引发免疫反应，一旦进入人体，脂质层便会分解并释放出由钙和柠檬酸组成的、可直接进入并杀死癌细胞的药物有效载荷。该药物杀伤力与恶性肿瘤的严重程度成正比，或将成为新抗癌工具。

  • 原文来源：https://www.nature.com/articles/s41586-020-03074-x
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相关报告

  • 《针对多种细菌的新型抗生素》
    • 来源专题：生物科技领域知识集成服务
    • 编译者：陈方
    • 发布时间：2021-03-09
    • 针对多种细菌的新型抗生素 世界卫生组织（WHO）已经宣布抗生素耐药性（AMR）成为全球危害人类的十大公共威胁之一。现有的抗生素主要针对细菌的功能，包括核酸和蛋白质合成、细胞膜的构建以及代谢途径，细菌通过使抗生素所针对的细菌靶基因突变、灭活药物或将其泵出而获得耐药性。 2020年12月23日Nature报道，美国维斯塔研究所（Wistar Institute）的研究人员发现了一种新型化合物，将直接杀灭泛耐药性病原菌的抗生素与具有对抗抗生素耐药性（AMR）的快速免疫反应相结合，被认为是对抗抗生素耐药性的里程碑研究。 维斯塔研究所的研究者专注于对大多数细菌必不可少但在人类中却不存在的代谢途径，使其成为抗生素开发的理想靶标。类异戊二烯是大多数致病细菌中细胞存活所需的分子，于是研究者针对类异戊二烯生物合成中必不可少的酶IspH酶进行了研究，通过阻断这种途径来杀死多种细菌。研究人员使用计算机建模方法筛选了数百万种可商购的化合物与IspH酶结合的能力，找到了抑制IspH功能最有效的化合物作为研究对象。由于先前可用的IspH抑制剂无法穿透细菌细胞壁，研究者通过结构导向模拟设计将其效能提高到纳米级。 在体外对抗生素耐药细菌的临床分离株进行体外测试时，IspH抑制剂比目前的同类最佳抗生素具有更强的杀细菌活性和特异性，包括多种致病性革兰氏阴性和阳性细菌。在革兰氏阴性细菌感染的临床前模型中，IspH抑制剂的杀菌作用优于传统的泛抗生素。目前所有测试的化合物对人细胞均显示无毒，该药物还能诱导人类免疫细胞（Vγ9Vδ2 T）的增多和激活，调动免疫系统协同杀死细菌，同时通过细胞毒性γδT细胞快速免疫反应，限制抗生素耐药菌群的增加。 吴晓燕 编译自https://medicalxpress.com/news/2020-12-team-class-antibiotics-wide-range.html 原文标题：IspH inhibitors kill Gram-negative bacteria and mobilize immune clearance 原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-020-03074-x
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  • 《Nature：研究人员开发出可杀死多种耐药性细菌同时增强免疫的新型抗生素》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2020-12-28
    • 当人体受到细菌感染时，为了减轻痛苦和加速痊愈，我们往往会服用抗生素治疗，可以在免疫反应清除感染细胞和细菌的同时，防止细菌在身体中放肆侵袭。但随着抗生素的滥用，细菌也会通过突变和获得抗生素抗性遗传元件进化出各种抵抗机制，由此产生了多重耐药性的“超级细菌”。 抗生素耐药性是目前世界上最紧迫的公共卫生威胁之一，仅在我国，每年就有数万人死于金黄色葡萄球菌等常见细菌的耐药性菌株感染。然而，目前很少有新型的抗生素被开发出来用于应对耐药性菌株的感染。 近日，来自美国威斯塔研究所的研究人员在《Nature》上发表了题为IspH inhibitors kill Gram-negative bacteria and mobilize immune clearance的研究成果，其开发了一类IspH抑制剂，这种化合物能直接杀灭几种耐多药细菌的临床分离株，同时还可激发对耐药性菌的快速免疫反应，达到了广谱抑制多种细菌的效果。 2-甲基-D-赤藓糖醇-4-磷酸(MEP)途径是一种对大多数革兰氏阴性细菌和疟原虫至关重要但在人类中缺乏的代谢途径，其负责大多数致病菌细胞存活的必需分子即异戊二烯类化合物的生物合成。研究人员针对该途径中的异戊二烯合成必需酶IspH的抑制，设计了既可以杀死细菌又同时增强宿主自然免疫反应的双管齐下抗菌策略：免疫—抗菌双作用（DAIAs）。 研究人员首先将该IspH蛋白的晶体结构与960万个可获得的化合物进行分子对接，结合表面等离子共振分析，从中筛选出C23.07，C23.20，C23.21，C23.28和C23.47是对表达的IspH蛋白最有效的一些抑制剂。 然后通过修饰这些最有效抑制IspH功能的小分子使其形成细菌可渗透的前药，对其在多种耐多药细菌菌的临床分离株的杀菌效果和MIC90值进行检测，发现包括产气肠杆菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、霍乱弧菌、肺炎克雷伯菌、志贺氏菌、沙门氏菌、分枝杆菌和芽孢杆菌等在内的多种耐药菌株均可被有效杀死，且比同类抗生素包括美罗培南，丁胺卡那霉素、妥布霉素，环丙沙星以及几代头孢菌素等的效果更佳。 对C23及其同类小分子的杀菌机理和毒性进一步分析，发现抑制IspH会导致大肠杆菌和霍乱弧菌的细胞壁和细胞膜形成缺陷， 且处理后的大肠杆菌体及霍乱弧菌内的Vγ9Vδ2T细胞在24-48小时内被激活，并产生了高水平的穿孔素和颗粒溶素和颗粒酶等细胞毒性标记物，这一诱导Vγ9Vδ2T细胞反应的结果在感染的人源化小鼠中也得到了验证，其能刺激免疫系统具有更强的细菌杀灭 该研究的通讯作者Farokh Dotiwala表示：“我们相信，这种创新的DAIA策略可以在抗生素的直接杀伤能力和免疫系统的自然力量之间产生协同作用，这可能代表着世界上对抗耐药性菌的一个潜在里程碑。”
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