法国艾克斯-马赛大学等于6月2日在Antiviral Research上发表题为“Remdesivir and SARS-CoV-2: Structural requirements at both nsp12 RdRp and nsp14 Exonuclease active-sites”的文章。文章指出，病毒性RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）在病毒RNA合成中起着至关重要的作用，由于其序列和结构具有高度的保守性，是多种病毒性疾病预防或治疗的首选靶点。迄今为止，最有前景的广谱病毒RdRp抑制剂是核苷类似物（NAs），目前已批准用于治疗几种医学上重要的病毒性疾病的NAs有25种以上。然而，冠状病毒存在核酸外切酶（ExoN）结构域，该结构域能够切除整合的NAs，从而对许多现有的抗病毒药物具有耐药性，因此冠状病毒的NAs药物设计特别具有挑战性。文章中，研究人员利用现有的SARS-CoV RdRp和ExoN蛋白的结构，以及拉沙病毒N外切核酸酶的结构来推导出具有催化作用的SARS-CoV-2酶的模型。然后，将有希望的NA候选基因GS-441524（瑞德西韦的活性代谢物）映射到这两种蛋白质的核苷酸活性位点上，确定了对核苷酸识别、区分和切除重要的残基。研究人员发现，GS-441524解决这两种酶活性位点的方式与核糖1′-CN基团的显著结合、延迟链终止和改变的切除作用一致，这可能是与其他可用的类似物相比，其抗病毒效果增加的原因。此外，研究人员还提出了两个先前确定的与瑞德西韦抗性相关的RdRp抗性突变结构和功能意义。
