登录
 机构网站
  1. 首页
  2. 情报产品
  3. 快讯详情

《在HIV融合抑制剂恩夫韦地存在时HIV-1 gp41 NHR域诱导的非中和性抗体能够获得中和性活力：一项有潜力的治疗性疫苗策略》

  • 来源专题：艾滋病防治
  • 编译者： 门佩璇
  • 发布时间：2015-06-04

  • 开发预防及治疗性的HIV疫苗的关键技术障碍在于病毒糖蛋白不能引起广泛而有效的中和性抗体。然而，近来的一项研究结果显示，在HIV融合抑制剂恩夫韦地存在的情况下，HIV-1 gp41 N端七肽重复（NHR）区域（N63）对实验室培养的HIV-1病毒株表现出了强大而广泛的中和反应，包括耐药性变异等，揭示了开发针对HIV gp41膜蛋白的治疗疫苗的巨大潜力。

96浏览量
原文链接
相关报告

  • 《Immunity：新型疫苗策略成功地诱导抗HIV广泛中和抗体》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2019-12-16
    • 据联合国艾滋病规划署（UNAIDS）的统计，全世界约有3500万人死于由HIV病毒感染引起的免疫缺陷综合征（AIDS，俗称艾滋病）。如今，目前约有3800万人感染了HIV。抗病毒药物可以让HIV感染者存活下来，并降低他们将这种病毒传播给他人的能力，但是这些药物不能清除这种病毒感染，因此必须终生服用。 长期以来，科学家们早已意识到为了清除作为主要公共卫生威胁的HIV，人类需要一种以低成本向未感染者提供的预防性疫苗。然而，HIV的快速突变率和其他逃避免疫攻击的策略使得设计这类疫苗极为困难。 在一项新的研究中，来自美国斯克里普斯研究所和非营利性疫苗研究组织国际艾滋病疫苗计划（IAVI）的研究人员报道他们开发出的一种实验性HIV疫苗已达到了一个重要的里程碑：它可以触发中和多种HIV毒株的抗体---即所谓的广泛中和抗体（bnAb）---产生。相关研究结果近期发表在Immunity期刊上，论文标题为“Vaccination with Glycan-Modified HIV NFL Envelope Trimer-Liposomes Elicits Broadly Neutralizing Antibodies to Multiple Sites of Vulnerability”。论文通讯作者为斯克里普斯研究所免疫学与微生物学系教授Richard Wyatt博士。 这种疫苗设计的核心在于一种基于HIV Env蛋白的病毒模拟蛋白。正常情形下，灌木状Env蛋白的多个拷贝散布在每个球形HIV病毒颗粒的表面上。每个Env蛋白含有的分子结构允许它结合到位于免疫细胞表面的一种称为CD4的受体上并利用这种受体作为侵入细胞的门户。Wyatt及其团队通过基因改造设计出一种对真实的Env上存在的重要结构进行模拟的Env版本，它同时足够稳定可用作疫苗。为了以一种类似于真实HIV病毒颗粒的方式展示它，他们构建出病毒大小的由脂肪相关分子组成的合成球体---即“脂质体（liposome）”，这些脂质体上密布着这些经过改造的Env蛋白。 在天然的HIV Env蛋白上，称为聚糖（glycan）的糖相关分子通常有助于屏蔽所有重要的CD4结合位点，使得它们免受免疫攻击。作为“初种”疫苗，这些研究人员使用了移除CD4结合位点周围的这种聚糖屏蔽层的Env版本。 48周后的加强疫苗使用携带这种聚糖屏蔽层的Env蛋白以便筛选靶向Env蛋白上的CD4结合位点但也能够穿过这种聚糖屏蔽层的抗体。加强疫苗注射中的Env蛋白也是根据不同的HIV毒株混合在一起的，通常可以促进针对这些毒株中不发生变化的Env结构的抗体反应。 Wyatt团队按照他们的疫苗策略对12只兔子进行疫苗接种，并将获得的结果与仅接种携带这种聚糖屏蔽层的Env版本的对照组进行了比较。他们发现他们的疫苗策略具有更好的反应，其中的5只兔子产生能够中和多种HIV分离株的抗体。 这些研究人员分析了一只在接种疫苗后作出最强烈反应的兔子的抗体，并鉴定出两种不同类型的bnAb。其中的一种称为E70的bnAb正如预期的那样阻断了CD4结合位点，不过这种阻断方式不同寻常，这部分上是因为它夺取了其中的一个屏蔽性的聚糖分子。另一种称为1C2的bnAb攻击了位于Env这种复杂蛋白的两个关键部分之间的界面上的一个不同但众所周知的脆弱位点。抗体1C2的结合显然破坏了Env的稳定性以至于它不再能够介导HIV入侵宿主细胞。这就表明这种抗体具有非同寻常的中和广度，可阻断208种不同的HIV分离株中的87％。 Wyatt说，这一重要的发现证实以正确的方式进行HIV疫苗接种可以实现诱导bnAb攻击这种病毒上的多个位点的目标。 Wyatt团队将继续在小型动物模型中测试和改进他们的疫苗策略，并希望最终在猴子和人类中对它进行测试。
    252浏览量
    原文链接

  • 《Cell Rep: 新型免疫策略有助于诱导HIV-1膜蛋白三聚体广谱性中和抗体的产生》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2021-04-12
    • 长期以来，可溶性“ SOSIP”稳定化的包膜（Env）三聚体被认为是有前途的HIV疫苗免疫原。但是，它们会诱导针对无糖化的三聚体基底部结构域的高滴度反应，而在天然病毒中该表位往往是被“掩盖”的。为了描述针对融合肽（Fusion Peptide，FP）位点的免疫原引发的靶向基地结构域的免疫反应，来自美国NIH 的John R. Mascola团队定量研究了各种SOSIP稳定化的Env三聚体和FP载体免疫策略在诱导非人类灵长类动物产生针对Env三聚体基底结构域抗体的特征。 研究结果显示：靶向三聚体基底结构域的抗体反应在仅使用三聚体膜蛋白免疫的动物中约占90％，在用SOSIP三聚体和FP结合物联合免疫的动物中约70％，在FP初免-三聚体增强的策略免疫的动物中中约30％。值得注意的是，FP引发的动物的广谱中和抗体的产生水平与靶向三聚体基底结构域的抗体产生水平呈负相关。这些结果提供了量化分析抗体反应发生率的方法，并揭示了FP接种可以减少三聚体碱基反应并改善中和结果。 首先，作者选择了49只灵长类动物（NHP）进行研究，它们被分为8组，分别接受了3种不同类型的免疫原接种：1）三聚体，2）三聚体-FP，3）FP初免（prime）+三聚体增强（boost）。第一组三包括总共23只动物，它们在第0周和第4周接受三聚体免疫，并在第6周采集血浆样品进行分析。第一组的免疫原包括BG505 DS-SOSIP或CH505 DS-SOSIP脱聚糖变体，其中 a) . 在融合肽周围去除了三个聚糖（N230，N241和N611）; b) . 四个聚糖（N88，N230，N241和N611）在融合肽附近去除; 或者 c) . 在CD4结合位点（CD4bs）附近去除了三个聚糖（N197，N276和N462）（天然CH505三聚体在CD4bs附近的N362缺失了聚糖）。 CH505 DS-SOSIP免疫原进一步被构建为嵌合体，其中gp120的N和C末端以及整个gp41亚基的部分被BG505的序列取代。结果显示，CH505和BG505免疫原接种后产生的针对基底结构域的抗体反应是相同。值得注意的是，此前研究仅对三聚体中的FP特异性反应的分析，但尚未发现针对基底结构域的特异性反应。 进一步，作者检测了针对Env三聚体基底结构域的特异性血浆抗体反应。研究结果显示，针对基底结构域的Fab能够阻断单克隆抗体或血浆抗体对基底结构域的识别，但不会影响广谱性中和型抗体（bNAb）对三聚体主要侵染位点的识别。 之后，作者发现在给受试动物接种FP（仅接种FP或与DS-SOSIP联合），均能够显著降低针对基底结构域的抗体的产生水平。此外，针对基底结构域的抗体反应程度以及广谱中和抗体的产生水平之间存在明显的负相关性。 综上，该研究揭示了不同的免疫策略对靶向基底结构域抗体产生水平的影响以及其对广谱中和抗体产生水平的影响，对于进一步开发针对HIV-1的广谱性中和抗体疫苗具有积极的意义。
    207浏览量
    原文链接