线粒体是存在于大多数细胞中的微小结构，以其产生能量的机制而闻名。现在，索尔克的研究人员发现了线粒体的一种新功能:当细胞受到压力或化学物质(如化疗)的损害时，线粒体就会发出分子警报。该研究结果于2019年12月9日发表在《自然·新陈代谢》杂志的网络版上，它可能导致新的癌症治疗方法的产生，从而防止肿瘤对化疗产生耐药性。
线粒体是感知DNA压力的第一道防线。索尔克分子与细胞生物学实验室教授、生物医学科学奥黛丽·盖泽尔(Audrey Geisel)主席杰拉尔德·沙德尔(Gerald Shadel)说:“线粒体告诉细胞的其他部分，‘嘿，我受到攻击了，你最好保护自己。’”
细胞运作所需的大部分DNA存在于细胞核内，包裹在染色体中，遗传自双亲。但是每个线粒体都有自己的小圈DNA(称为线粒体DNA或线粒体DNA)，只从母亲传给她的后代。大多数细胞含有数百甚至数千个线粒体。
Shadel的实验室小组先前发现，细胞对包装不当的mtDNA的反应类似于它们对入侵病毒的反应——通过从线粒体释放mtDNA，并启动一种增强细胞防御的免疫反应。
在这项新的研究中，Shadel和他的同事们开始更详细地研究，什么分子通路是由受损的mtDNA释放到细胞内部激活的。他们瞄准了干扰素刺激基因(ISGs)的一个子集，这些基因通常在病毒出现时被激活。但在这种情况下，研究小组意识到，这些基因是由病毒激活的isg的一个特殊子集。同样的ISGs亚型也经常被发现在癌细胞中被激活，这些癌细胞已经对化疗产生了抗药性，而化疗的破坏因子是脱氧核糖核酸(脱氧核糖核酸)。
为了消灭癌症，多氧rubicin以核DNA为目标。但新的研究发现，这种药物也会导致mtDNA的损伤和释放，进而激活ISGs。研究小组发现，ISGs的这个子集有助于保护核DNA不受损害，从而导致化疗药物的耐药性增强。当Shadel和他的同事在黑素瘤癌细胞中诱导线粒体应激时，细胞在培养皿中甚至在老鼠体内生长时，对多氧rubicin产生了更强的抗性，因为ISGs的高水平保护了细胞的DNA。
Shadel说:“也许线粒体DNA在每个细胞中存在如此多的副本，并且自身的DNA修复途径较少，这使得它成为一个非常有效的DNA压力传感器。”
——文章发布于2019年12月14日
他指出，大多数时候，mtDNA更容易受到损害可能是一件好事——它就像煤矿里的金丝雀一样保护健康的细胞。但在癌细胞中，这意味着强力霉素——首先破坏mtDNA，然后敲响分子警钟——在破坏癌细胞的细胞核DNA方面效果较差。
“它告诉我，如果你能在癌症治疗期间防止线粒体DNA受损或其释放，你可能就能防止这种形式的化疗耐药性，”Shadel说。
他的团队正在计划未来的研究，具体研究mtDNA是如何被破坏和释放的，以及细胞核中的ISGs会激活哪些DNA修复途径来避免损伤。
这项研究的其他作者有:郑武，凯拉什·曼加尔哈拉，阿尔瓦·塞恩兹，劳拉·纽曼，维多利亚·特里普尔和索尔克的苏珊·凯赫;耶鲁医学院的Sebastian Oeck、Lizhen Wu、Qin Yan、Marcus Bosenberg、Yanfeng Liu、Parker Sulkowski和Peter Glazer;德州农工大学医学院的Phillip West;以及麻省大学医学院的张晓鸥。
支持的工作,参与研究的人员是由美国国立卫生研究院,德州的癌症预防和研究所,助理国防部长办公室卫生事务,中国学术顾问,沙克Excellerators博士后奖学金,乔治·e·休伊特基础医学研究的博士后奖学金。
