《针对病理性基质的增强抗肿瘤治疗策略》

  • 来源专题:重大新药创制—研发动态
  • 编译者: 杜慧
  • 发布时间:2019-11-01
  • 癌症相关的成纤维细胞(CAFs)和衍生的基质成分构成了增生性肿瘤中的特定病理性基质,病理性基质不仅阻碍了纳米药物制剂在肿瘤中的分布,而且还降低了肿瘤细胞对标准化治疗的敏感性。因此,病理基质已逐渐成为抗肿瘤治疗的潜在靶标。然而,由于动态基质的异质性和适应性,在不同的肿瘤模型以及非通用治疗原则中,采用相同的治疗策略却观察到相反的结果,在这种情况下,采取多种抗肿瘤治疗策略非常必要。在这篇综述中,我们总结了病理性基质的起源和特征,并描述了它们对肿瘤治疗的反应性的关键影响。还详细讨论了综合抗肿瘤策略和基质靶向药物递送系统(DDSs)的设计。总之,本综述主要目的是增进对基质在肿瘤病程中作用的理解,并为靶向病理性基质提供新的见解。

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  • 《ACS Nano: 上海药物所发现聚氟携氧载药系统增强抗肿瘤免疫应答的新策略》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2021-03-04
    • 肿瘤乏氧是实体瘤最常见、最普遍的微环境之一,不仅能够直接影响与肿瘤氧含量密切相关的治疗手段如放射治疗、光动力治疗等,还会引起肿瘤局部微环境强烈的免疫抑制特性,进一步影响肿瘤治疗效果。然而,肿瘤乏氧区域一般位于远离肿瘤血管的区域(100-180μm),远远超过了氧气和免疫调节药物瘤内扩散的距离。因此,如何设计构建具有肿瘤渗透性能的携氧载药系统以降低肿瘤乏氧、增强抗肿瘤免疫应答,成为肿瘤治疗迫切需要解决的关键难题。   针对上述问题,中国科学院上海药物研究所张志文团队提出利用聚氟携氧载药系统改善肿瘤乏氧、增强抗肿瘤免疫应答的新策略。设计合成了一系列两亲性聚氟高分子SMA-PEG-Fn,发现基于SMA-PEG-F11的聚氟系统能够显著改善肿瘤乏氧状态,将肿瘤内部的氧含量提高10倍。在此基础上进一步装载光动力治疗剂DiD和活性氧响应的吉西他滨衍生物,构建了聚氟携氧载药系统PF11DG。该系统具有良好的体外携氧能力,在光照条件下能够大量产生活性氧,并引起吉西他滨的响应性释放;在4T1模型中,PF11DG能够在肿瘤组织高效蓄积并渗透进入肿瘤深部区域;在光照条件下,PF11DG能够诱发肿瘤细胞发生免疫原性死亡,增加瘤内杀伤性T细胞和NK细胞比例,同时释放吉西他滨,在杀死肿瘤细胞的同时,减少瘤内M2型TAM和MDSC等免疫抑制细胞的比例,增强抗肿瘤免疫应答,在4T1乳腺癌小鼠模型中生长抑制率为83%,而在PANC02胰腺癌模型中肿瘤生长抑制率可达94%,其效果显著优于常规PCL-PEG胶束系统。该研究成果于2021年2月24日在线发表于国际权威期刊ACS Nano。   上海药物所硕士生王志万、巩翔为共同第一作者,李亚平课题组张志文研究员为本文通讯作者。该研究获得了国家自然科学基金、复旦大学-上海药物所融合基金等项目的资助。
  • 《科研人员揭示溶瘤病毒M1增强DC疫苗抗肿瘤效应新机制》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2023-10-23
    • 免疫疗法因其在癌症治疗中能够实现持久控制肿瘤进展并延长患者生存的潜力而备受瞩目。树突状细胞(Dendritic cells,DCs)作为人体内功能最强大的专职性抗原呈递细胞,在适应性抗肿瘤应答的形成过程中发挥关键性作用。然而,尽管近年来的研究在以DC作为治疗性疫苗的领域中取得了一些突破性成就,但大多数患者并未获得显著的临床益处。这是由于肿瘤细胞可通过多种机制,包括细胞因子以及免疫检查点等方式,限制了DC的生存、迁移和浸润,同时还抑制了DC的分化和成熟,使其无法有效启动抗肿瘤T细胞应答。因此,如何克服免疫抑制的肿瘤微环境成为提高DC疫苗临床治疗效应所亟需解决的重要问题。 溶瘤病毒是一种利用天然或者遗传修饰的病毒、选择性杀伤肿瘤细胞而对正常细胞无害的新型治疗策略。溶瘤病毒作为一种病原体,能够激活机体中的抗病毒应答,调节全身免疫,改善肿瘤微环境,而其诱导分泌的抗病毒细胞因子I型干扰素(IFN)对DC功能和生存至关重要。在这一背景下,溶瘤病毒具有潜在的能力,可打破肿瘤微环境对DC疫苗的抑制、刺激DC疫苗的成熟、从而增强DC疫苗在临床应用中的表现。 中山大学中山医学院颜光美教授/林园教授团队在Cell Reports Medicine上发表了题为“Oncolytic virus M1 functions as a bifunctional checkpoint inhibitor to enhance the antitumor activity of DC vaccine”的研究,该研究发现肿瘤细胞通过接触依赖的信号调节蛋白α(Signal Regulatory Protein α,SIRPα)-CD47免疫检查点通路抑制DC的成熟并削弱了DC疫苗的抗肿瘤活性,而溶瘤病毒M1(OVM)能够分别下调DC中的SIRPα以及肿瘤细胞中的CD47,逆转肿瘤对DC疫苗的抑制作用,从而提高DC疫苗在多种荷瘤小鼠模型中的治疗效果,而这一作用可被PD-L1阻断进一步增强。 该研究揭示了SIRPα-CD47在DC功能中的关键作用及其作为增效DC疫苗潜在靶点的可行性,并证实溶瘤病毒M1能通过降低免疫检查点的表达来逆转肿瘤免疫抑制的新功能,为DC疫苗的临床应用提供了潜在的增效佐剂。