当一个人得知自己在基因上易患某种疾病时，生活就会发生巨大的改变，比如一种被称为家族性高胆固醇血症的疾病，一种突变的基因会导致胆固醇升高，增加过早心脏病发作的风险。但是这种疾病的预测是复杂的:并不是每个人都携带这种高风险的单一基因变异而患上这种疾病。
现在，麻省理工学院和哈佛大学的布罗德学院、麻省总医院(Massachusetts General Hospital, MGH)和哈佛医学院的研究人员与IBM研究和健康技术公司Color合作，已经发现了一个可能的原因。他们研究遗传和临床数据超过80000人,发现一个人的遗传背景不仅影响心脏病的风险在人们携带家族性高胆固醇血症基因变异,而且乳腺癌和结肠直肠癌的风险高危患者单基因变异使他们易罹患这些疾病。
此外，研究小组还发现，对于一些具有高风险单基因变异的人来说，多基因评分较低——这说明了许多常见遗传变异对疾病在整个基因组中传播的微小影响——可能会降低他们患病的风险，使其更接近人群的平均水平。
这些研究结果发表在《自然通讯》上，具有生物学和临床意义。他们帮助解释了为什么一些遗传易感性的人不会患上疾病，并提出了更准确地解释患者的遗传疾病风险的方法。最终，从这项研究中获得的见解将指导临床实践中更明智的决策和遗传咨询——例如，更准确地确定哪些患者应该接受更频繁的疾病筛查。
“患者和临床医生通常认为有高风险的变异使最终得到的疾病是不可避免的,但实际上一个重要子集继续正常生活,“说阿克勒说道c大调,co-first研究的作者,谁MGH心脏病研究员,博士后在广泛的程序在医学和种群遗传学(MPG)。“传统的方法是专注于与疾病相关的单个碱基对突变，但基因组中有30亿个碱基对。所以我们问你，你的其他基因组是否可以帮助解释我们在这些病人身上看到的不同发病率，答案是肯定的。”
布罗德大学的王敏贤和有色大学的朱利安·霍姆伯格是这项研究的另外两位共同作者。
多基因的力量
这项研究聚焦于三种疾病:家族性高胆固醇血症，即单基因变异使机体无法清除血液中的胆固醇，从而提高了心脏病的风险;林奇综合症，dna修复基因的缺陷通常会导致结直肠癌;以及由BRCA1或BRCA2基因缺陷引起的遗传性乳腺癌。大多数有这些高风险变异的个人和家庭仍然没有意识到他们的先天风险，而且他们不能通过家族史或其他风险因素得到可靠的识别(详细情况在最近的同行出版物中)。
研究人员分析了80,298人的基因和临床信息，其中包括61,664名英国生物库参与者和19,264名女性乳腺癌高风险基因变异的颜色测试。他们寻找具有特定高风险变异的人，计算他们的疾病多基因评分，然后通过他们的医疗记录确定个人是否患病。
“在过去尝试做这类研究时，有两个主要障碍，”资深作者阿米特·赫拉(Amit Khera)说。他是医学科学家，领导着密歇根大学基因组医学中心(Center for Genomic Medicine)的一个研究小组，也是Broad MPG的副主任。“你需要有和没有高风险变异的参与者的非常大的数据集，你需要计算这些人的高质量多基因分数，以量化他们的遗传背景。”基因学团体现在才开始使用这些关键工具。”
研究小组发现，对于一小部分具有高风险单基因或“单基因”疾病变异的人来说，多基因评分高的人总体患病风险增加了一倍多，从估计的平均35%到41%，甚至到80%。
例如，研究人员估计了一个人在75岁时患心脏病的风险，分析了他们的单基因变异和多基因背景的影响，并计算出高风险变异但多基因评分较低的人的风险低至17%。但那些具有高风险变异和高多基因评分的人，患病风险高达78%。
对于那些有高风险变异的人来说，这种风险梯度在乳腺癌中为13%到76%，在结肠直肠癌中为11%到80%。但在这三种疾病中，有利的多基因背景降低了患病风险，使其更接近没有高风险变异的普通人。
希拉说:“风险的变化是惊人的。“对于乳腺癌来说，女性的患病风险是13%还是76%对于她是否选择乳房切除术或频繁进行影像学检查可能非常重要。”此外，对于林奇综合症，一个更精确的风险评估同样可以成为完全切除结肠或频繁进行结肠镜检查的决定性因素。”
这些发现与之前的研究一致，其中一项研究关注的是一大批患有乳腺癌高风险变异的个体，另一项研究则分析了医疗系统中患者的复杂特征，如身高或胆固醇水平。最近，一份来自Broad研究人员的独立报告也扩展了血液特征和疾病的多基因和单基因风险之间的相互作用——表明这一概念适用于所有人类条件。
基因组解释工具
这项研究还为一种评估疾病风险的新方法提供了科学基础，在这种方法中，考虑遗传背景提高了风险估计的准确性，即使对那些具有高风险变异的人也是如此。除了遗传因素，研究人员计划建立模型，考虑到其他与疾病风险相关的非遗传因素。
“我们研究了单基因和多基因疾病风险的相互作用，”Fahed说。但遗传学只是故事的一部分。对于心脏病，风险包括其他因素，如血压和生活方式风险，如吸烟。同样重要的是要考虑到这些因素，并开发出更全面的风险模型。”
随着多基因评分和疾病风险模型进入常规医疗实践，这组科学家说，这些强大的临床工具可以让患者利用遗传信息更好地理解、预测和预防疾病——Khera已经在他共同创立的MGH的预防基因组学诊所实施了这一想法。今年秋天，该诊所将开始提供一项由Color开发的临床测试，评估心脏病的单基因和多基因风险。
“我们很高兴能在接下来的几个月里为我们的病人提供最先进的基因风险评估。我们下一步的工作之一是教育医生和病人掌握更先进的遗传风险预测因子，比如多基因评分。”“但是在其他人群中进一步验证综合遗传风险模型也有重要的工作要做。可靠地将单基因变异归类为高风险和使用多基因分数对人群分层的能力，在欧洲血统的人比其他群体更高，只是因为我们的大多数训练数据就是从那里来的。因此，我们需要使数据集多样化，并改进模型，以便它们能很好地适用于不同祖先的人，确保基因组风险分层对每个人都有利。”
支持这一研究提供了部分由国家心脏,肺和血液研究所,国家人类基因组研究所Leducq基金会,美国心脏协会的叫法研究所从麻省理工和哈佛大学奖学金,从马萨诸塞州总医院Hassenfeld学者奖,从IBM赞助研究协议的研究。
