《Nature | 肾上腺素促T细胞耗竭,阻断剂抗病毒抗肿瘤》

  • 来源专题:战略生物资源
  • 编译者: 李康音
  • 发布时间:2023-09-22
  • 2023年9月20日,美国索尔克研究所Susan M. Kaech 团队在《Nature》发表论文“The β1-adrenergic receptor links sympathetic nerves to T cell exhaustion”,揭示了肾上腺素通过β1型肾上腺素能受体(ADRB1)与 T 细胞耗竭之间的一种新的联系机制。

    该研究证明肾上腺素通过ADRB1促进CD8+T细胞耗竭。阻断ADRB1维持祖细胞样细胞并与免疫检查点抑制剂产生协同作用。以β受体阻断剂针对神经免疫交互作用代表了改善肿瘤T细胞调控的一种新策略。




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  • 原文来源:https://www.nature.com/articles/s41586-023-06568-6
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    • 来源专题:战略生物资源
    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2024-04-27
    • 2024年4月24日,洛桑大学George Coukos、Denarda Dangaj Laniti共同通讯在Nature发表题为PGE2 inhibits TIL expansion by disrupting IL-2 signalling and mitochondrial function的文章,发现TME中的一种常见因子前列腺素E2(PGE2)会损害TIL对IL-2的响应和线粒体功能,从而阻碍其治疗潜力。 这项研究的发现揭示了PGE2和IL-2信号传导之间复杂的相互作用(IL-2是T细胞增殖和细胞毒性功能的关键途径)。通过单细胞RNA测序、代谢谱和功能测定的结合,研究人员证明PGE2破坏了TIL表面IL-2受体复合物的组装,主要特征是下调IL-2Rγc链。这种破坏损害了IL-2信号传导,导致mTOR通路崩溃,而mTOR通路是细胞代谢和增殖的关键调节因子。因此,PGE2暴露诱导了TIL的代谢重组,其特征是线粒体功能受损、氧化应激增加和脂质代谢失调。这些改变最终导致铁死亡,进一步降低了TIL在TME中的存活和扩增。 值得注意的是,该研究表明,PGE2的有害影响在功能失调或衰竭的TIL中尤为明显,由于其代谢状态的改变,TIL更容易被剥夺IL-2。因为肿瘤反应性TIL在反复暴露于肿瘤抗原后往往会获得耗竭表型,所以这一发现对ACT具有重要意义。 为了抵消PGE2的有害影响,研究人员探索了在ACT的TIL扩增过程中阻断PGE2-EP2/EP4信号轴的策略。通过抑制PGE2信号传导或用环氧合酶抑制剂阻断其产生,他们观察到TIL扩增、线粒体适应度和干细胞样特征的维持有显著改善。重要的是,这些干预措施增加了肿瘤反应性TIL的频率,具有更广泛的T细胞受体库,并在与自体肿瘤细胞共培养时增强了细胞因子的产生。体内研究进一步证实了这种方法的治疗潜力,因为与传统扩增的TIL相比,在PGE2阻断下扩增的TIL表现出更好的肿瘤控制和肿瘤内持久性。 总之,这项研究不仅阐明了TME抑制TIL功能的关键机制,而且为开发增强TIL中IL-2感应和扩增IL-2反应的靶向策略提供了合理的基础。通过克服PGE2造成的代谢障碍,这种方法有望提高TIL-ACT和其他依赖于肿瘤活性T细胞扩增和存活的癌症免疫疗法的疗效。
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    • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2022-04-24
    • SARS-CoV-2是导致COVID-19的冠状病毒,自2019年底出现以来,不断发生变异。这种快速进化给旨在靶向这种冠状病毒的疫苗和治疗方法带来了挑战。目前需要进行疫苗加强注射,以产生抗体来对抗SARS-CoV-2的Omicron变体。在COVID-19大流行病早期批准的几种抗体组合疗法对Omicron的效果并不好。 治疗COVID-19的另一种方法是阻断人类细胞表面上SARS-CoV-2用来感染的蛋白,比如TMPRSS2和ACE2。这些蛋白随着时间的推移变化很小,甚至根本没有变化。 在一项新的研究中,来自英属哥伦比亚大学、舍布鲁克大学和康乃尔大学的研究人员一直在开发能够阻断蛋白TMPRSS2的化合物。SARS-CoV-2需要这种蛋白来帮助它的刺突蛋白与细胞膜融合并进入细胞内。相关研究结果发表在Nature期刊上,论文标题为“A TMPRSS2 inhibitor acts as a pan-SARS-CoV-2 prophylactic and therapeutic”。 在利用细胞进行的实验中,几种新的化合物抑制了TMPRSS2的活性,有些抑制了这种蛋白80%以上的活性。其中四种最有希望的化合物在非常低的浓度下效果良好,对正常细胞生存没有负面影响。 这些作者接下来对这些表现比较良好的候选化合物进行了筛选,看它们是否能够防止SARS-CoV-2感染宿主细胞。作为其中最有效的化合物,N-0385大大减少了能够进入源自肺部和结肠组织的细胞的病毒载量。利用包括Delta变体在内的新SARS-CoV-2开展实验也取得类似的结果。 这些作者随后在一种重症COVID-19小鼠模型中测试了通过鼻腔给送N-0385。抗病毒鼻腔喷雾剂应该有几个潜在的治疗优势。SARS-CoV-2主要通过鼻子进入人体。鼻腔喷雾剂可以很容易地被人们在家里使用。此外,将药物直接递送到鼻腔和肺部可以减少对身体其他部位的暴露,有可能限制副作用。 这些作者首先每天给送N-0385一次,从病毒暴露前一天开始到病毒暴露后6天。给送生理盐水对照剂量的10只小鼠中没有一只存活,但是给送N-0385的10只小鼠中有7只存活了。大多数存活下来的小鼠的肺部几乎没有损伤。 当这些作者用较短的疗程重复这一实验时,从病毒暴露前一天到病毒暴露后两天,所有10只给送N-0385的小鼠都活了下来。相比之下,给送生理盐水的10只小鼠中只有一只存活。利用在感染后3天从小鼠体内获得的样本,他们发现,用N-0385治疗的小鼠肺部的病毒载量减少了97%。当实验中只在感染当天给送单剂量的N-0385时,接受治疗的小鼠也有很高的存活率。 这种疗法还显示出对Delta变体的保护。这些实验是在Omicron变体出现之前完成的。然而,由于N-0385对宿主细胞起作用,它很可能能够阻止不同变体使用靶宿主蛋白。 论文通讯作者、康乃尔大学的Hector Aguilar-Carreño博士指出,“与其他类型的COVID-19治疗方法(如单克隆抗体)相比,N-0385疗法的批量生产更简单,成本更低。” 这些作者目前正在与一家生物技术公司合作,制造该候选药物的一个版本,以便在人体内进行测试。 参考资料: 1. Tirosh Shapira et al. A TMPRSS2 inhibitor acts as a pan-SARS-CoV-2 prophylactic and therapeutic. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04661-w. 2. Nasal antiviral blocks SARS-CoV-2 infection in mice https://medicalxpress.com/news/2022-04-nasal-antiviral-blocks-sars-cov-infection.html