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《微生物所等合作研发抗新冠病毒广谱IgM抗体》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
  • 编译者： hujm
  • 发布时间：2023-01-31

  • 　当前，随着新冠病毒变异株的持续出现和广泛传播，绝大部分获批紧急使用的抗体药物已经失效。新冠病毒作为呼吸道病毒，提升呼吸道黏膜抵抗病毒感染的能力尤为重要，目前已有多项通过呼吸道给药的抗新冠病毒多肽、IgG抗体进入临床试验，但IgM抗体作为黏膜免疫中的重要组成部分，对其开展的研究非常有限。

    　　中国科学院微生物研究所、山西农业大学、中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所和清华大学合作研发，分离鉴定了广谱性纳米抗体R14和S43，并构建成IgG融合二价抗体、串联重复三价抗体以及IgM十价抗体以提高其抗病毒活性，结果显示多价抗体的体外假毒中和活性随价次增多而提高。其中，将R14与人IgM Fc融合改造成的具有10个抗原结合位点的IgM型抗体MR14，相较于纳米抗体R14与三价抗体TR14，具有半衰期延长、雾化前后稳定的特性，且通过呼吸道给药，MR14在小鼠感染模型上体现了预防和治疗新冠病毒感染的潜力。结构生物学研究表明该抗体通过双重机制发挥抗病毒效果：抗体可变区通过结合RBD来阻断其与人ACE2的结合、IgM Fc功能域介导的十价构型引起病毒颗粒聚集。

    　　本项研究基于纳米抗体构建IgM Fc融合抗体，将常规的21链传统IgM抗体降低至11链形式，不仅极大降低了IgM抗体分子的复杂度，也简化了生产工艺。本研究中创新型抗体设计以及呼吸道雾化（气溶胶）给药的探索和尝试，将为其他呼吸道病原体的防治提供新思路。该成果于2023年1月11日在线发表在Cell Reports Medicine杂志。

    　　中国科学院微生物所博士后刘红辉和仵丽丽、微生物所与山西农业大学联培博士生刘博、中疾控病毒病所徐柯和雷雯雯副研究员、清华大学邓建国助理研究员为共同第一作者，山西农业大学范瑞文教授、清华大学蒋靖坤教授、中国疾控中心武桂珍研究员、微生物所高福院士和王奇慧研究员为共同通讯作者。该研究得到了中国科学院稳定支持基础研究领域青年团队计划、中国科学院战略性先导科技专项等项目的经费支持。 

    　　论文链接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(23)00003-4

  • 原文来源：http://www.im.cas.cn/xwzx2018/kyjz/202301/t20230130_6603478.html
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相关报告

  • 《微生物所高福院士研究团队联合开发刺激广谱免疫反应的新冠病毒三聚体疫苗》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2023-10-25
    • 近日，中国科学院微生物研究所高福院士研究团队联合中国科学院北京生命科学研究院徐坤助理研究员、中国科学院微生物所齐建勋研究员、南方科技大学王培毅教授、中国疾病预防控制中心武桂珍研究员，在PLOS Pathogens杂志在线发表论文，题为Broad protective RBD heterotrimer vaccines neutralize SARS-CoV-2 including Omicron sub-variants XBB/BQ.1.1/BF.7提出了一种新型的多价疫苗设计思路，开发了单分子三聚体的三价新冠疫苗，能够诱导强烈的保护性广谱免疫反应，对于开发新一代新冠疫苗具有重要的理论意义和应用前景。 　　前期，高福院士团队领导设计了β冠状病毒高免疫原性的串联重复受体结合结构域（RBD）二聚体蛋白（Dai,2020），并基于该设计理念开发了新冠疫苗ZF2001。为应对新冠病毒变异株的流行，团队将免疫原进一步改造，设计了嵌合RBD异型二聚体蛋白(Xu,2022)，以诱导广谱免疫反应，目前开发的疫苗已经进入了临床实验。 　　在该研究中，高福院士联合团队进一步探索了RBD三聚体的设计策略，将三个相同或三个不同新冠毒株的RBD串联，设计了原型（Prototype）新冠RBD同型三聚体（PPP）、Prototype-Delta-BA.1（PDO）和Delta-BA.2-BA.5（DBA2BA5）RBD异型三聚体进行概念验证，获得了高纯度和结构稳定的免疫原蛋白，然后通过生物化学实验和冷冻电镜结构生物学方法证明其抗原表位完全展示（图1）。最后，通过动物免疫实验证明RBD异型三聚体可诱导对多种新冠变异株广谱的中和抗体反应及强烈的T细胞免疫，通过新冠病毒攻毒实验证明其对多种毒株（Delta、Omicron BA.1、BA.2和BA.4）均具有保护作用，可以降低肺与鼻组织的病毒载量（图2）。 　中国科学院微生物研究所特别研究助理张艳芳、中国科学院大学存济医学院博士生康新锐、南方科技大学博士后刘升、中国科学院微生物所特别研究助理韩普、中国疾病预防控制中心副研究员雷雯雯和徐珂为文章共同第一作者。中国科学院微生物研究所高福院士，中国科学院北京生命科学研究院徐坤助理研究员，中国科学院微生物所齐建勋研究员，南方科技大学王培毅教授，中国疾病预防控制中心武桂珍研究员为该文章的共同通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目的经费支持。 　　论文链接：https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1011659
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  • 《中国科学院微生物研究所研究发现裂谷热病毒治疗性抗体》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：huangcui
    • 发布时间：2019-04-11
    • 裂谷热病毒（Rift Valley fever virus，RVFV）属于布尼亚病毒目白纤病毒科白蛉病毒属。经蚊虫传播，可感染动物和人。RVFV可引起反刍动物流产，而且患病幼崽死亡率近100%，历史上RVFV曾对畜牧业造成多次重创。人感染后通常出现发热、头痛、出血、休克等症状，严重者甚至死亡。2000年至2018年6月，全球向WHO通报RVFV重症感染病例4830例，其中967例死亡病例，病死率近20%。然而，自1931年鉴定以来，目前仍无商业化的人用疫苗和特异性治疗药物。RVFV的流行地区主要集中在非洲，但是2000年，RVFV突破地域限制，登陆阿拉伯半岛，在沙特阿拉伯和也门地区造成大范围疫情。2016年，我国也报道一例输入病例。因此，RVFV是典型的、可造成新发突发传染病疫情的高危病原。 中国科学院微生物研究所微生物生理与代谢工程重点实验室研究员严景华长期从事治疗性抗体和新型疫苗研究，研发了针对MERS冠状病毒（MERS-CoV）的新型疫苗及在动物模型上有预防和保护作用的MERS-CoV人源化抗体。严景华与中国科学院院士、微生物所微生物与免疫学重点实验室研究员高福合作，曾率先筛选出Zika病毒人源中和抗体。此次两个团队再次合作，面向国家重大需求，在一例RVFV感染的康复病人体内率先分离到高效中和RVFV感染的单克隆抗体。该抗体在小鼠模型上能有效治疗RVFV感染，有望成为治疗其感染的候选药物。4月1日，该研究成果以Neutralization mechanism of human monoclonal antibodies against Rift Valley fever virus 为题发表在《自然-微生物学》（Nature Microbiology）上。 RVFV病毒表面含有Gn和Gc两种囊膜蛋白，是负责病毒与细胞粘附和膜融合的关键蛋白。高福团队曾率先解析白蛉病毒属重症伴血小板减少综合征病毒（SFTSV）与RVFV的Gn的结构。针对RVFV的感染，研究团队首先检测到一例RVFV感染患者体内存在高水平的Gn和Gc的结合抗体，说明Gn与Gc可以同时激发人体的免疫反应。因此以Gn和Gc为“诱饵”，研究团队从康复患者的体内筛选到8株结合Gn及1株结合Gc的抗体。然后，通过细胞水平的中和实验，研究团队发现靶向Gn的抗体具有极高的中和活性。相比之下，分离到的Gc抗体则显示出较弱的中和活性。相应地，在小鼠感染模型上，Gn特异性抗体也显示良好的预防和治疗RVFV感染的效果，而Gc抗体则无明显保护作用。研究团队进一步通过流式分析发现Gn抗体可以阻断Gn蛋白以及RVFV病毒粒子对易感细胞的粘附，而Gc抗体则没有这样的效果。这些结果说明Gn抗体通过结合到病毒粒子上的Gn，阻断病毒与细胞的粘附，从而中和RVFV的感染。研究团队分别解析了Gn与4株中和抗体的复合物结构，鉴别出Gn的结构域I（domain I， DI）上存在3个中和抗体结合位点（A，B与C），其中抗原位点A与B是中和抗体的结合热点，超过半数的Gn抗体都靶向A与B。 此项研究首次揭示出RVFV感染人体时Gn是优势抗原，并且Gn上存在至少2个中和抗体的结合热点，这为RVFV疫苗的设计提供重要的理论基础。更为重要的是，研究团队筛选、分离到的高效人源中和抗体将成为预防和治疗RVFV感染的重要候选药物。
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