《Nat Struct & Mol Biol:“垃圾DNA”的副产物或与癌症扩散直接相关》

  • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者: hujm
  • 发布时间:2018-08-19
  • 近日,来自加利福尼亚大学的研究人员通过研究发现,所谓的“垃圾DNA”的副产物或许也参与了癌症的扩散,相关研究结果刊登于国际杂志Nature Structural & Molecular Biology上。人类基因组中仅有大约2%的序列能够编码发挥正常功能的蛋白质,很多年来科学家们一直认为其余98%的基因组(垃圾DNA)都是无用的序列,有些垃圾DNA能够转录成为特殊的RNA分子来支持细胞功能,包括转移RNAs(tRNAs)和microRNAs(miRNAs),而剩下的非编码RNA也被认为是非功能性的垃圾RNA。

    此前研究人员通过研究发现,结肠癌细胞中产生的几千个增强RNAs(eRNAs)能对机体的慢性免疫信号产生反应,eRNAs是研究人员新鉴别出的一类非编码RNAs,研究人员非常想知道其是否在细胞中能发挥相应的作用,这项研究中,研究人员就通过研究发现,eRNAs在癌症扩散上扮演着关键的角色,他们发现,eRNAs能够直接激活对肿瘤发育非常重要的基因的表达,其能与癌症扩散蛋白BRD4相互作用,一直以来,BRD4被认为是一种潜在的靶点,研究人员能利用该靶点来开发出多种小分子抵御BRD4,从而抑制癌症进展。

    研究者Lauberth说道,本文研究结果表明,eRNAs是癌症的关键调节子,其能发挥作用增强与BRD4的结合作用将其固定在DNA上,从而保持肿瘤促进基因高水平表达;更有意思的是,当我们剔除了多种eRNAs后,就能够明显降低eRNAs和BRD4共调解的促癌基因的表达。如今研究人员发现eRNAs能够影响BRD4的功能,因此他们就需要重新思考来寻找重新靶向作用BRD4的治疗性手段了。

    研究者表示,他们的研究发现与当前的主流观点一致,即eRNAs是一种功能性分子,而不仅仅是增强激活作用的反映或简单的转录“噪音”。因此研究人员就需要重新改变对垃圾DNA的思考方式,以及其在人类细胞中对基因表达的调节作用。后期研究中,研究人员还将会通过更为深入的研究探索eRNAs合成的机制以及其在基因调节中的功能,同时研究者还希望能开发出新方法来靶向作用eRNAs从而抑制癌症发生及进展。

  • 原文来源:https://www.nature.com/articles/s41594-018-0102-0
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    • 编译者:hujm
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    • DNA损伤是一种日常发生的现象,而人类细胞早已经学会如何应对这种状况了,日前,一项刊登在国际杂志Nature Structural & Molecular Biology上的研究报告中,来自梅奥诊所的研究人员通过研究阐明了一种DNA修复蛋白如何到达DNA的损伤位点,相关研究或能帮助研究人员开发出治疗卵巢癌的新型疗法。 当人类基因组受到持续性损伤时,细胞中就会产生检测并且修复损伤的蛋白质,其中一种蛋白质名为53BP1,当DNA链破碎时其主要参与修复DNA的功能,这项研究中,研究人员阐明了蛋白质53BP1如何重新定位到染色体上来发挥其作用。研究者Mer解释道,当不存在DNA损伤时,53BP1就会被TIRR阻断从而处于失活状态,利用X射线晶体学技术,研究人员发现,TIRR能够阻断53BP1的区域,从而使得53BP1用来结合染色体;但TIRR如何脱离53BP1的呢?这种修复蛋白又是如何发挥作用的呢? 研究人员认为,一种特殊类型的RNA或许负责整个脱离过程,为了检测这种理论,研究人员开发了一种工程化蛋白,其能够结合53BP1修复蛋白,而且当DNA被损伤时RNA分子就会被释放,当DNA损伤发生时,产生的RNA分子就会与TIRR结合,将其从蛋白质53BP1上转移走,并且促进53BP1积极发挥作用。研究者Mer说道,我们的研究提供了一种概念验证机制,即RNA分子如何诱发53BP1定位到DNA损伤的位点,TIRR/RNA或许能被视为一种特殊的开关来阻断或诱发53BP1重新定位到DNA的损伤位点。 研究者还发现,替代TIRR就能够增加培养液中细胞对药物奥拉帕尼(olaparib)的敏感性,奥拉帕尼是一种用来治疗卵巢癌的药物。随着时间延续,癌细胞会产生对药物的耐受性,比如PARP抑制剂,本文研究就为科学家们提供了一种新的靶点:TIRR,或为后期研究人员开发新型疗法来靶向杀灭卵巢癌细胞提供了新的线索和希望。
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    • 来源专题:生物安全网络监测与评估
    • 编译者:yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间:2019-06-04
    • 研究人员利用人工智能技术证明,所谓的“垃圾”DNA突变可导致自闭症。该研究于5月27日在Nature Genetics上发表,是第一个将此类突变与神经发育状况联系起来的研究。 该研究由Olga Troyanskaya与Robert Darnell合作领导。 Troyanskaya是纽约市Flatiron研究所计算生物学中心(CCB)的基因组学副主任,也是普林斯顿大学的计算机科学教授。 Darnell是洛克菲勒大学的Robert和Harriet Heilbrunn癌症生物学教授,也是Howard Hughes医学研究所的研究员。 他们的团队使用机器学习来分析1,790名自闭症患者及其未受影响的父母和兄弟姐妹的全基因组。这些人没有自闭症的家族史,这意味着他们病情的遗传原因可能是自发突变而不是遗传突变。 该分析预测了基因组部分中不编码蛋白质的遗传突变的分枝,这些区域经常被误认为是“垃圾”DNA。与非编码突变相关的自闭症病例的数量与禁用基因功能的蛋白质编码突变相关的病例数相当。 Troyanskaya说,这项工作的意义超越了自闭症。 “这是第一次明确证实非遗传性非编码突变导致任何复杂的人类疾病或病症。” 研究报告的共同作者,CCB和普林斯顿的Jian Zhou说,科学家可以应用新研究中使用的相同技术来探索非编码突变在癌症和心脏病等疾病中的作用。 “这使人们对不仅是自闭症,而且还有许多人类疾病的原因有了新的认识。” 只有1%到2%的人类基因组由编码制造蛋白质蓝图的基因组成。这些蛋白质在我们的身体中执行任务,例如调节血糖水平,对抗感染和在细胞之间发送通信。然而,我们基因组的另外98%不是基因死重。非编码区有助于调节基因何时何地产生蛋白质。 在没有自闭症家族史的个体中,蛋白质编码区域的突变占自闭症病例的最多30%。证据表明,引起自闭症的突变也必须发生在基因组的其他地方。 揭示哪些非编码突变可能导致自闭症是棘手的。单个个体可能具有数十个非编码突变,其中大多数是个体独有的。这使得识别受影响人群中常见突变的传统方法无法实现。 Troyanskaya和她的同事采取了新的方法。他们训练机器学习模型来预测给定序列如何影响基因表达。 普林斯顿Troyanskaya实验室的研究科学家Chandra Theesfeld说:“这是对我们在分析中引入的基因研究思路的转变。” “除了研究大群个体共有基因突变的科学家之外,我们在这里应用了一套智能,复杂的工具,告诉我们任何特定的突变将会发生什么,甚至是那些罕见或以前从未观察到的突变。” 研究人员通过将机器学习模型应用于称为Simons Simplex Collection的遗传数据宝库来研究自闭症的遗传基础。 Flatiron Institute的母公司Simons Foundation制作并维护了存储库。 Simons Simplex Collection包含由自闭症儿童,未受影响的兄弟姐妹及其未受影响的父母组成的近2,000个“四重奏”的全基因组。 这些四人组既往没有自闭症的家族史,这意味着非遗传性突变可能是受影响儿童病情的原因。 (这种突变在精子和卵细胞以及胚胎中自发发生。) 研究人员使用他们的模型预测每个自闭症儿童的非遗传性非编码突变的影响。然后,他们将这些预测与孩子未受影响的兄弟姐妹中相同的,未突变的链的影响进行了比较。 “Simons Simplex Collection的设计使我们能够进行这项研究,”周说。 “未受影响的兄弟姐妹是一个内置的控制。” 分析显示,许多自闭症儿童的非编码突变改变了基因调控。此外,结果表明突变影响了大脑中的基因表达和已经与自闭症相关的基因,例如那些负责神经元迁移和发育的基因。 “这与自闭症最有可能在大脑中的表现形成一致,”该研究的共同作者,CCB研究科学家Christopher Park说。 “这不仅仅是突变发生的数量,而是发生了什么样的突变。” 研究人员在实验室实验中测试了一些非编码突变的影响。他们将自闭症儿童中发现的预测高影响突变插入到细胞中,并观察到基因表达的变化。这些变化肯定了模型的预测。 Troyanskaya说她和她的同事将继续改进和扩展他们的方法。最终,她希望这项工作能够改善遗传数据如何用于诊断和治疗疾病和疾病。 “现在,98%的基因组通常被扔掉,”她说。 “我们的工作可以让你思考98%我们能做些什么。” ——文章发布于2019年5月27日