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《华盛顿大学等研究称胆固醇-25-羟化酶通过阻断膜融合抑制SARS-CoV-2复制》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者： hujm
  • 发布时间：2020-06-24

  • 华盛顿大学，中国海洋大学，哈佛大学等机构的科研人员在bioRxiv预印本平台发表题为“Cholesterol 25-hydroxylase suppresses SARS-CoV-2 replication by blocking membrane fusion”的文章。
    文章指出，胆固醇-25-羟化酶（CH25H）是一种干扰素刺激基因（ISG），对许多包膜病毒有广泛的抗病毒活性。研究人员对VSV-SARS-CoV和VSV-SARS-CoV-2嵌合病毒进行了ISG筛查，确定CH25H及其酶产物25-羟基胆固醇（25HC）可以有效地抑制病毒复制。从机理上讲，内化的25HC在晚期的核内体中积累并阻止胆固醇的输出，从而抑制SARS-CoV-2刺突蛋白的催化膜融合。研究结果突出了25HC独特的抗病毒机制，并为其可能的治疗开发提供了分子基础。
    *注，本文为预印本论文手稿，是未经同行评审的初步报告，其观点仅供科研同行交流，并不是结论性内容，请使用者谨慎使用。

  • 原文来源：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.06.08.141077v1
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    • 来源专题：COVID-19科研动态监测
    • 编译者：zhangmin
    • 发布时间：2020-06-11
    • 1.时间：2020年6月9日 2.机构或团队：华盛顿大学、中国海洋大学、哈佛大学、美国Autonomous Therapeutics公司 3.事件概要 华盛顿大学，中国海洋大学，哈佛大学等机构的科研人员在bioRxiv预印本平台发表题为“Cholesterol 25-hydroxylase suppresses SARS-CoV-2 replication by blocking membrane fusion”的文章。 文章指出，胆固醇-25-羟化酶（CH25H）是一种干扰素刺激基因（ISG），对许多包膜病毒有广泛的抗病毒活性。研究人员对VSV-SARS-CoV和VSV-SARS-CoV-2嵌合病毒进行了ISG筛查，确定CH25H及其酶产物25-羟基胆固醇（25HC）可以有效地抑制病毒复制。从机理上讲，内化的25HC在晚期的核内体中积累并阻止胆固醇的输出，从而抑制SARS-CoV-2刺突蛋白的催化膜融合。研究结果突出了25HC独特的抗病毒机制，并为其可能的治疗开发提供了分子基础。 *注，本文为预印本论文手稿，是未经同行评审的初步报告，其观点仅供科研同行交流，并不是结论性内容，请使用者谨慎使用。 4.附件： 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.06.08.141077v1
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  • 《EMBO J：揭示胆固醇-25-羟化酶抑制SARS-CoV-2和其他冠状病毒感染机制》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2020-10-09
    • 新型冠状病毒SARS-CoV-2导致2019年冠状病毒病（COVID-19），如今正在全球肆虐。目前还没有美国食品药物管理局（FDA）批准用于治疗COVID-19的方法。虽然有几种疗法正在进行临床试验，但是目前的标准治疗方法包括为患者提供恢复期血清和退烧药。为了加快寻找新的COVID-19疗法，科学家们正在测试可重新利用的药物---已知这些药物在人体中使用是安全的，这是因为它们已获得FDA批准用于治疗其他疾病---减轻这种病毒感染的能力。 在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员发现胆固醇-25-羟化酶（cholesterol-25-hydroxylase,CH25H）移除细胞膜中的胆固醇，从而阻止冠状病毒SARS-CoV-2进入宿主细胞。相关研究结果近期发表在EMBO Journal期刊上，论文标题为“Cholesterol 25-Hydroxylase inhibits SARS-CoV-2 and other coronaviruses by depleting membrane cholesterol”。论文通讯作者为加州大学圣地亚哥分校医学院儿科遗传学系主任Tariq Rana博士。 将胆固醇从细胞膜中清除可阻止SARS-CoV-2进入 大约6个月前，当Rana开始这项研究时，他汀类药物还不在Rana的考虑范围内。起初，他的团队只是好奇地想看看人肺细胞中哪些基因会因SARS-CoV-2感染而被“开启”。 Rana说，一个名为CH25H的基因“炙手可热”。CH25H编码一种对胆固醇进行修饰的酶。“我很兴奋的原因在于相对于HIV、寨卡病毒和其他一些病毒，我们知道CH25H阻止了这种冠状病毒进入人体细胞的能力。” 这是我们细胞内发生的事情：CH25H的酶活性会产生一种修饰的胆固醇，即25-羟基胆固醇（25-hydroxycholesterol, 25HC）。接着，25HC又会激活另一种叫做ACAT的酶，这种酶在细胞内部的内质网中被发现。ACAT随后会移除细胞膜上可获取的胆固醇。这是一个正常发生的过程，在一些病毒感染期间会加速运行。 Rana及其研究团队从多个角度探究SARS-CoV-2背景下的25HC。他们在实验室中探索了当人肺细胞首先暴露于携带SARS-CoV-2刺突蛋白（其进入细胞的关键）的非感染性病毒或活的SARS-CoV-2病毒本身时，有和没有接受25HC处理的人肺细胞会发生什么变化。 无论他们采用哪种方式，添加的25HC都能抑制这种病毒进入人肺细胞的能力--几乎完全阻断感染。 Rana说，“未经处理的人肺细胞和经过25HC处理的人肺细胞之间的差异就像白天和黑夜一样。” 虽然SARS-CoV-2最初使用ACE2受体结合到人肺细胞上，但Rana的研究表明这种病毒还需要胆固醇（通常存在于细胞膜中），以便与人细胞融合并进入其中。25HC可以移除很多这种膜胆固醇，从而阻止病毒进入。 以一种类似的方式，他汀类药物很可能有利于预防或降低SARS-CoV-2感染的严重程度，这是因为，虽然它们的目的是为了去除血管中的胆固醇，但它们也会去除细胞膜中的胆固醇。因此，这种冠状病毒无法进入人细胞。 Rana说，“这种情况已经在我们的身体里经常发生，因此也许我们只需要利用他汀类药物或其他手段给它一个刺激，以便更好地抵抗一些病毒。这和癌症免疫疗法并不一样---有时候与其直接攻击肿瘤，不如武装患者的免疫系统，让它自己更好地清除肿瘤。” Rana说，如果25HC能被开发成一种治疗方法，它作为抗病毒药物可能比他汀类药物效果更好。这是因为它专门作用于细胞膜中的胆固醇，而不是全身的胆固醇。像很多药物一样，他汀类药物可以导致负面的副作用，包括消化问题和肌肉疼痛，可能并不会作为许多COVID-19患者的一个治疗选择。更重要的是，虽然之前的一些研究已表明他汀类药物也可能会升高ACE2的水平，这可能会让更多的病毒进入人细胞，但Rana团队没有观察到给予25HC之后，这种受体水平增加。 他汀类药物已被FDA批准用于人体使用，但是25HC是一种天然产品，目前只能用于实验室研究。Rana团队计划继续优化25HC，将它作为一种潜在的抗病毒药物。在可能进行人体临床试验之前，还需要许多研究工作需要开展。
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